丁二烯代谢产物1-氯-3-丁烯-2-醇和1-氯-3-丁烯-2-酮与DNA碱基反应的研究

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基本信息

  • 批准号：
    21077070
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    张新宇
  • 依托单位：
    上海大学
  • 学科分类：
    B0607.环境毒理与健康
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

丁二烯是一种大量生产的石油化工产品，也是一种致癌性的空气污染物，汽车尾气排放是其在环境中的主要来源。因此，丁二烯不仅对职业人群，也对非职业人群的健康造成了潜在的威胁。然而其致癌机理尚不清楚。丁二烯的致癌效应源于其代谢产物。它有两条主要代谢途径，其中对于人体毒性特别重要的途径是在过氧化氢和较高浓度氯离子存在的情况下，被髓过氧化物酶转化为1-氯-3-丁烯-2-醇，以及进一步的氧化生成1-氯-3-丁烯-2-酮。本课题拟研究这两种代谢产物与脱氧核苷在体外生理条件下的反应，观察其反应进程，确定反应产物的结构和在体外生理条件下的稳定性，并进一步确定这些反应产物的分解产物和酸水解产物的结构，然后检查在这两种代谢产物与DNA的反应混合物中有哪些反应产物形成。本课题的研究有助于理解丁二烯致癌效应在分子水平上的机理，并可筛选出可能用于检验人体丁二烯暴露水平的生物标志物。

结项摘要

1,3-丁二烯是一种致癌性空气污染物，主要的环境来源包括汽车尾气和香烟烟雾。其致癌效应传统上被认为源于三种具有环氧乙烷结构的代谢产物。1-氯-3-丁烯-2-醇（1-chloro-2-hydroxy-3-butene，CHB）是一种非传统代谢产物，并可被进一步代谢为1-氯-3-丁烯-2-酮（1-chloro-3-buten-2-one，CBO）。已经发现CHB具有致突变性；CHB和CBO均有细胞毒性和遗传毒性，CBO的毒性比CHB强约100倍。但目前CHB和CBO的形成还只是在体外实验中获得了证实。为确定CHB和CBO遗传毒性的分子基础，并筛选出可能用于证明CHB和CBO在活体内形成的生物标志物，本项目研究了CHB和CBO与四种2’-脱氧核苷在体外生理条件（pH 7.4，37 °C）下形成的反应产物，并进一步研究了这些产物在体外生理条件下的分解和在酸作用下的水解。我们发现CHB反应性很弱，故未进一步研究；而CBO反应性较强，因而研究了它与每一种脱氧核苷的反应，鉴定了反应产物的结构，并确定了这些反应产物在体外生理条件下的稳定性和分解产物，以及在酸水解条件下形成的产物。结果表明，CBO与脱氧鸟嘌呤核苷形成三种产物，分别是N2-(4-氯-3-氧丁基)-2’-脱氧鸟嘌呤核苷和1,N2-(1-羟基-1-氯甲基-1,3-丙二基)-2’-脱氧鸟嘌呤核苷，以及可能的7-(4-氯-3-氧丁基)-2’-脱氧鸟嘌呤核苷。CBO与脱氧腺嘌呤核苷反应产生1,N6-(1-羟基-1-氯甲基-1,3-丙二基)-2’-脱氧腺嘌呤核苷，与脱氧胞嘧啶核苷形成3,N4-(1-羟基-1-氯甲基-1,3-丙二基)-2’-脱氧胞嘧啶核苷和3,N4-(3-羟基-3-氯甲基-1,3-丙二基)-2’-脱氧胞嘧啶核苷，与脱氧胸腺嘧啶核苷形成3-(4-氯-3-氧丁基)-2’-脱氧胸腺嘧啶核苷。这些产物在体外生理条件下都不稳定，半衰期从<1 h到61.6 h，转化为其它化合物。在酸作用下，这些产物均失去脱氧核糖部分而形成相应的碱基加成产物。CBO与DNA在体外生理条件下反应优势地产生与腺嘌呤反应的产物，表明CBO与腺嘌呤反应的产物有可能被用作CBO在活体内形成的生物标志物。这些研究结果建立了CBO遗传毒性的分子基础，显示了在丁二烯毒理中非传统代谢物CHB和CBO可能是重要的。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Formation of Fused-Ring 2&#39;-Deoxycytidine Adducts from 1‑Chloro-3-buten-2-one, an in Vitro 1,3-Butadiene Metabolite, under in Vitro Physiological Conditions
稠环2的形成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Chemical Research in Toxicology
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Liang Sun;Avishay Pelah;Dong-Ping Zhang;Yu-Fang Zhong;Jing An;Ying-Xin-Yu;Xin-Yu Zhang;Adnan A. Elfarra
  • 通讯作者：
    Adnan A. Elfarra

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其他文献

SOS1蛋白病理生理功能研究进展
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    --
  • 发表时间：
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张新宇的其他基金

两种新型丁二烯代谢产物毒性、尿中生物标志物以及在暴露人体中的存在研究
  • 批准号：
    21377080
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    2013
  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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