中国发作性睡病遗传机制的家系研究

Narcolepsy-cataplexy is a lifelong disabling condition affecting 0.02-0.12% of the population. DQB1*0602 is the disease associated gene. Recently, several major new discoveries in narcolepsy strongly establish an autoimmune basis for narcolepsy. First, using a genome wide association study (GWAS) design, we found that narcolepsy/hypocretin deficiency is strongly associated with T-cell receptor (TCR) alpha and P2RY11 polymorphisms.Our studies have shown that TCR ɑ polymorphisms are involved in narcolepsy susceptibility in addition to HLA-DQB1*0602.Three other potentially interesting polymorphisms have been identified in very high linkage disequilibrium (LD) with rs1154155C in this region.In this study we will collects 200 narcoleptic trio family, use the classic method TDT analysis. Both parents and probands take PSG and MSLT, and complete clinical manifestations. We also collect blood samples from trio familis.Through HLA high resolution typing and TCRɑ (rs1154155), P2RY11(rs2305795) SNP testing, comparing with probands, we will be able to caculate the possibility of multiple allels transmission, ink genetic background to clinical results and further more we may be able to develop narcolepsy risk stratification into genetic level.

发作性睡病是多基因遗传病，具有独特的临床表现。研究表明，HLA-DQB1*0602 和TCRɑ 基因与该病密切相关，并发现TCRɑ 、P2RY11 多态性与疾病的临床特征相关。HLA-DQA1、DQB1、DRB1 三个基因紧密连锁，多个等位基因共显性遗传。本研究通过收集核心家系，进行患者及双亲临床检查、基因测定，研究分析发作性睡病患者亲代出现相关症状和电生理检查异常的几率，疾病易感基因的等位基因的传递效能，并与临床检查严重程度进行相关分析，解释该病遗传机制并进行危险度分层。

本研究旨在利用客观检查评估1型发作性睡病患者家系患病风险。课题从2012年9月1日到2014年12月3日就诊于北京大学人民医院睡眠中心的患者共5462名，使用ICSD3诊断出496名发作性睡病患者，其中有307名儿童患儿符合入组条件（<18周岁，HLA-DQB1*0602基因阳性，典型猝倒，或CSF Hcrt ≤ 110 pg/ml）。106个家庭拒绝进一步参与本研究。201（66%）个家系有至少一个父母可以参与研究。378名家长进行HLA基因分型，夜间多导睡眠监测，多次小睡睡眠潜伏期实验，问诊和问卷评估。4名家长进行脑脊液下丘脑分泌物1测定。3名家长MSLT结果阳性，并且有一位重复MSLT 阳性。并进行了HLA-DQB1*0602阳性和HLA-DQB1*0602阴性家长的症状比较。.共发现3（0.7%）个家长伴有猝倒的发作性睡病（100% DQB1*06:02阳性），9名家长MLST阳性但是无猝倒（78% DQB1*06:02阳性）。4名进行下丘脑分泌素测定的家长中，1名有猝倒家长和1名无猝倒家长下丘脑分泌素降低，1名无猝倒家长下丘脑分泌素轻微降低，以及1名结果正常。3名家长进行重复PSG-MSLT均得到阳性结果。结果分析提示9名伴猝倒的发作性睡病家长中具有下丘脑分泌素缺乏的比例在0.7-1.4%之间。结果提示在发作性睡病患者核心家系中，尽管0.7%家长患有伴有猝倒的发作性睡病，正如文献中报道的，更多的家长由于下丘脑分泌素缺乏具有轻度无猝倒的发作性睡病的症状。与文献一致，本研究结果有力支持研究假说：许多下丘脑分泌素缺乏患者无猝倒症状，伴有猝倒的患者是疾病谱中比较极端的状态。症状轻微和诊断困难可能是这些患者诊断率的原因。

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