激动线粒体乙醛脱氢酶2对糖尿病大鼠心肌细胞焦亡和程序性坏死的影响

Diabetes is the third epidemiologic chronic non-infectious disease. Cardiovascular injury is the most serious complication. We have reported previously that activation of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) can attenuate diabetes induced myocardial injury, apoptosis and so on. There are few reports about activation of ALDH2 to attenuate myocardial pyroptosis and necroptosis in diabetes model. In this study, we want to explore: the changes of myocardial ALDH2, pyroptosis and necroptosis in different phage of diabetes; the effect of ALDH2 on pyroptosis and necroptosis when activation of ALDH2 by agonist or by slow virus infection, further to analyze their relevance. We will mimic diabetic rat model and high glucose induced cardiomyocyte injury model, selecting activation of ALDH2, inhibiting of pyroptosis or necroptosis, to observe the changes of myocardial inflammation reaction, oxidative stress, pyroptosis (the main components of inflammasome including NLRP3, caspase-1, ASC, IL-18, IL-1beta), necroptosis related components including RIP1, RIP3, MLKL and caspase-8, and analyze the relationships. It will provide a strong basis and feasible intervention for ALDH2 application through regulating different death pathways to prevent and remedy diabetes induced myocardial injury.

糖尿病是危害人类健康的第三大慢性非传染性疾病，心脑血管损伤是其最严重的并发症。本课题组前期已证实激动线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）可对抗糖尿病心肌损伤、细胞凋亡等。激动ALDH2是否减轻糖尿病心肌细胞焦亡和程序性坏死鲜有报道。本课题拟探讨：糖尿病心肌损伤不同阶段，ALDH2与细胞焦亡、程序性坏死的变化；促进ALDH2高表达对糖尿病心肌细胞焦亡、程序性坏死的影响，并分析两种死亡方式的关联。我们拟建立糖尿病大鼠和高糖诱导心肌细胞损伤模型，给予激动剂或慢病毒转染促进ALDH2表达、抑制焦亡、抑制程序性坏死等观察心肌炎性反应、氧化应激改变、焦亡主要成分炎症小体NLRP3、caspase-1、ASC、IL-18、IL-1beta、程序性坏死成分RIP1、RIP3、MLKL及caspase-8等变化，并分析关联，为探讨ALDH2调控不同细胞死亡方式对抗糖尿病心肌损伤提供依据。

糖尿病是严重危害人类健康的慢性非传染性疾病，心血管疾病是其最严重的并发症之一。本团队长期探讨心肌线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）对糖尿病心肌病保护作用的机制。本项目通过在糖尿病大鼠、高糖诱导的原代心肌细胞和H9C2心肌细胞株模型上深入探讨了ALDH2对程序性坏死和细胞焦亡的影响和可能机制，并初步探讨了冠心病患者相关酶学改变。.在大鼠和H9C2心肌细胞损伤模型，伴随高糖引起的氧化应激损伤和炎症因子释放，程序性坏死蛋白RIP1、RIP3、MLKL mRNA及蛋白降低，caspase-3表达降低，提示高糖引起心肌细胞程序性坏死和凋亡同时发生。Nec-1抑制程序性坏死时，caspase-3表达无变化，但Alda-1特异性激动ALDH2后抑制了程序性坏死和凋亡的发生。高糖损伤原代心肌细胞模型上亦观察到Nec-1抑制程序性坏死可能通过减轻氧化应激及炎症反应而减弱心肌损伤。Alda-1激动ALDH2后，大鼠原代心肌细胞炎症因子、胶原、纤维化因子减少，程序性坏死相关蛋白、焦亡相关的NLRP3炎性小体关键蛋白表达降低，凋亡亦减轻，ALDH2通过抑制程序性坏死、焦亡和凋亡等改善高糖诱导的心肌损伤和心肌纤维化。慢病毒转染使心肌ALDH2高表达后减轻了高糖损伤的心肌细胞IL-1和IL-18的释放，NLRP3炎性小体表达降低，提示ALDH2高表达减轻高糖引起的焦亡发生。II型糖尿病大鼠模型上观察到，心脏超声显示大鼠心功能降低同时，NLRP1炎症小体表达亦降低。.为更深入地探讨线粒体氧化应激与细胞焦亡之间的关系，我们观察到高糖环境下，MCC950抑制NLRP3、siRNA干扰低表达NLRP3、MitoQ干预后线粒体ROS释放减少，焦亡蛋白表达降低；Rotenone激动线粒体ROS可部分对抗MCC950的作用，NLRP3表达增加，但GSDMD-NT表达降低，提示线粒体ROS与焦亡之间存在复杂的相互作用。.团队还观察到冠心病患者血清ALDH2水平减低，且随着冠脉狭窄严重程度的加重和病变支数的增加而减低；而血清NLRP3水平随着升高，两者间存在一定的线性相关。.本项目的完成为调节ALDH2及相关细胞死亡方式，预防和治疗糖尿病心肌病提供理论依据，并有望推广应用到其他心肌损伤的治疗。

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