AKT1/PKM2轴靶向ERα调控分化型甲状腺癌失分化机制研究

Metabolism disorder is a hallmark of cancer. An increasing body of literature.showed that PI3K/AKT signaling pathway plays an essential role in the.tumorigenesis of dfferentiated thyroid cancer (DTC). However, the mechanisms of.how PI3K/AKT signal pathway on dedifferentiation of DTC is far from clear..Applicant’s preliminary data showed that AKT1 promotes the expression of PKM2,.an key enzyme on the process of glycolysis metabolism, an preferential energy.consumption pattern. Latest literatures have shown that phophorylated PKM2 enter.nuclear and binding to an array of nuclear receptors including ERα, a critical.receptor which highly correlated with the advances and stem cell of DTC..Therefore, we proposed a hypothesis that AKT1 promotes PKM2 expression and.phosphorylation, then drive PKM2 into nuclear and triggers Warburg effect which.promote binding of ERα receptor and its corresponding gene expression. Those.genes can promote dedifferentiation of DTCand adverse transformation. Our.project manage to employ DTC cell lines to establish AKT1/PKM2 stable over.expression and downregulation model, systematically discover the mechanisms of.how AKT/PKM2 axis in regulation the de-differentiation of DTC in which provide a.novel insight into therapy and reverse of DTC that of great importance implication.

代谢异常是肿瘤发生的标志性事件之一。大量文献表明：PI3K/AKT信号通路在分化型甲状腺癌(DTC)发生中起重要作用，其活化程度与DTC失分化过程成正相关，但具体机制不明。申请人前期在DTC细胞株中发现AKT1能促进肌型丙酮酸激酶2(PKM2)蛋白表达，PKM2是肿瘤中优先能量代谢－糖酵解过程的关键酶，且磷酸化PKM2能进入细胞核并与核内多种受体包括ERα结合，该受体与DTC失分化密切相关。据此提出假说:AKT1通过促进PKM2蛋白表达并直接磷酸化PKM2，使PKM2进入细胞核产生Warburg效应，该效应促进PKM2与核内ERα受体结合并促进ER相关下游基因表达，促使细胞恶性转化。本研究拟采用不同阶段的DTC细胞株建立AKT1，PKM2过表达及干扰模型，系统探讨AKT1/PKM2轴在DTC失分化过程中的分子机制，对治疗DTC及逆转DTC失分化具有重要意义。

甲状腺癌失分化是甲状腺癌治疗过程中的临床难题，但其发生的分子机制，却远未阐明。本研究旨在探讨AKT1/PKM2轴靶向ERα调控分化型甲状腺癌失分化机制及这些分子在甲状腺癌发生中的临床意义。本课题研究内容主要分以下三部分：一为阐明甲状腺癌发生侵袭和转移的分子机制，我们通过体外和体内实验阐明了ERα介导的重要分子Tiam1对甲状腺癌的侵袭和转移的影响，发现Tiam1敲低，显著抑制了甲状腺癌细胞在小鼠体内的迁徙和侵袭能力，并通过抑制EMT过程和Wnt/β-catenin信号通路抑制甲状腺癌的肝转移。此抑制作用可被Rac1逆转，表明Tiam1介导的转移作用是由Rac1的激活，此研究阐明了甲状腺癌侵袭转移过程中的重要分子机制；二进一步研究BRAFV600E突变与AKT1介导的失分化的密切相关及分子机制，我们基于文献研究和数据库深度挖掘，探讨了BRAFV600E诱导甲状腺癌失分化的信号传导通路，此过程发现6个BRAFV600E突变介导的失分化的关键基因，包括SLC35F2，GRB7，SNAP25，ITPR1，FAM155B和HGD。因此，这6个基因是BRAFV600E/AKT1介导的PTC失分化调控机制的潜在关键基因。三为了进一步探讨可能的临床应用，我们通过基于质谱的蛋白质组学技术对PTC和淋巴结转移的甲状腺癌（iPTC）组织进行系统分析来探讨淋巴结转移过程蛋白标志物。并对转移特异的显著差异表达蛋白质与GEO和TCGA数据库进行交叉验证，发现10个DEP。其中唯一上调的SLC27A6和其余9个下调的DEP中的6个呈负相关，包括HGD，CA4，COL23A1，SLC26A7，FHL1和TPO。此7个标志物组合，可作为PTC淋巴转移判断的重要标志物组合。本研究为判断甲状腺癌的新的淋巴结转移提供了新的思路。综上，本次受国家自然科学基金资助的研究发现AKT1/PKM2轴介导的甲状腺癌分子发生机制，及新的标志物在甲状腺癌转移诊断方面可能相关性，发表研究论文4篇，本研究结果为甲状腺癌的临床分子机制和临床管理甲状腺癌提供了重要的参考依据。

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