5-异喹啉磺胺类化合物Fasudil对Kv7钾通道的选择性作用机制及其生理学意义

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基本信息

  • 批准号：
    31401003
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    张璇
  • 依托单位：
    河北中医学院
  • 学科分类：
    C1105.整合生理学与整合生物学
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The Kv7 channel family (Kv7.1-7.5), encoded by KCNQ genes, is a family of voltage-dependent ion channels that shape cardiac action potential and stabilize neuronal membrane potential. Recently it has been found that Kv7.4 and Kv7.5 channels are abundantly expressed in a variety of vascular smooth muscles as key regulators of vascular tone, and altered Kv7 activity may have a profound bearing on pathogenesis of hypertention. However, there is still a lack of modulatory compounds selective for Kv7.4/Kv7.5 subtypes. Our previous study indicated that fasudil, a small compound of 5-isoquioline sulfonamide, dramatically enhanced Kv7.4/Kv7.5 currents but did not affect Kv7.1-Kv7.3 currents. This project is designed to clarify the selective effects and mechanisms of Fasudil on Kv7 channels and its action of vasodilation. The main research contents include: subtype selectivity of Kv7 channel modulation by Fasudil; molecular basis for selective activation of Fasudil on Kv7.4/Kv7.5 channels; the effects of Fasudil on Kv7 channels and its action of vasodilation. The research will have important significance in understanding the roles of Kv7.4/Kv7.5 channels in vascular tension modulation and in new drug target discovery.
电压门控型Kv7 (Kv7.1-7.5) 钾通道家族由KCNQ基因编码，在调节心肌动作电位及稳定神经元膜电位方面发挥重要作用。近来，Kv7.4/Kv7.5被发现在多种血管平滑肌中表达，并参与血管张力的调节，其功能异常可能参与高血压的发生。目前还没有针对Kv7.4/Kv7.5的选择性功能调节剂。我们前期研究提示5-异喹啉磺胺类化合物法舒地尔（Fasudil）可选择性激活Kv7.4/Kv7.5 通道，而对其它Kv7通道无作用。本申请将阐明Fasudil对Kv7钾通道的选择性作用机制，并研究其扩血管作用及机制。主要研究内容包括Fasudil对Kv7家族亚型选择性作用特征；决定Fasudil选择性激活Kv7.4/Kv7.5通道的分子基础；Fasudil对Kv7通道的调节作用及其舒血管作用的机制问题。本研究将对了解Kv7.4/Kv7.5通道在血管张力调控机制中的作用及作为药物作用靶点研究有重要意义。

结项摘要

本申请研究的核心内容是了解5-异喹啉磺胺类化合物Fasudil对Kv7钾通道的选择性调节作用、明确其作用位点及舒血管作用机制等。项目基本按照原计划执行。主要完成的研究内容包括：1：Fasudil对Kv7钾通道的调节作用及亚型选择性的研究；2：Fasudil选择性激活Kv7.4、Kv7.5通道的分子基础的研究；3：Fasudil对Kv7钾通道的调节作用及其舒血管作用的机制的研究。主要的研究结果包括：1：明确了Fasudil对表达于HEK293细胞的Kv7钾电流的选择性作用特点；2：Fasudil对表达于HEK293细胞的Kv7钾通道电导-电压关系曲线的影响；3：Fasudil对大鼠DRG神经元细胞的M电流的作用；4：Fasudil调节Kv7.4的关键位点；5：Kv7.4/Kv7.5钾通道的激活在Fasudil引发的大鼠肠系膜血管舒张中的作用。本研究证明了Fsudil是一个Kv7.4、Kv7.5钾通道选择性开放剂，这为Kv7钾通道选择性调节剂的研发及Fasudil的应用及作用机制的阐明具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
天然黄酮类化合物抗肿瘤作用靶点研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国实验方剂学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙晓润;陈苹苹;林悦;张建平;王翀奎;张璇
  • 通讯作者：
    张璇
Inhibition of transmembrane member 16A calcium-activated chloride channels by natural flavonoids contributes to flavonoid anticancer effects
天然黄酮类化合物抑制 TMEM16A 钙激活氯离子通道有助于黄酮类化合物的抗癌作用：天然黄酮类化合物抑制 TMEM16A Cl- 通道
  • DOI：
    10.1111/bph.13841
  • 发表时间：
    2017-07-01
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Zhang, Xuan;Li, Honglin;Zhang, Wei
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei
Characterization and structure-activity relationship of natural flavonoids as hERG K+ channel modulators.
天然黄酮类化合物作为 hERG K 通道调节剂的表征和构效关系。
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2017.02.012
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Int Immunopharmacol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun X;Xu B;Xue Y;Li H;Zhang H;Zhang Y;Kang L;Zhang X;Zhang J;Jia Z（贾占峰）;Zhang X
  • 通讯作者：
    Zhang X
Tannic acid activates the Kv7.4 and Kv7.3/7.5 K(+) channels expressed in HEK293 cells and reduces tension in the rat mesenteric arteries.
单宁酸激活 HEK293 细胞中表达的 Kv7.4 和 Kv7.3/7.5 K( ) 通道，并降低大鼠肠系膜动脉的张力。
  • DOI：
    10.1111/jphp.12527
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    J Pharm Pharmacol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Yuanyuan;Chu Xi;Liu Ling;Zhang Nan;Guo Hui;Yang Fan;Liu Zhenyi;Dong Yongsheng;Bao Yifan;Zhang Xuan;Zhang Jianping
  • 通讯作者：
    Zhang Jianping
Effects of Tannic Acid, Green Tea and Red Wine on hERG Channels Expressed in HEK293 Cells.
单宁酸、绿茶和红酒对 HEK293 细胞中表达的 hERG 通道的影响。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0143797
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chu X;Guo Y;Xu B;Li W;Lin Y;Sun X;Ding C;Zhang X
  • 通讯作者：
    Zhang X

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  • 通讯作者：
    赵梦瑶
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  • 发表时间：
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    --
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  • 影响因子：
    --
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  • 通讯作者：
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    --
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    --
  • 作者：
    罗迎社;陈超;唐松花;张璇
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郝芳华;孙铭泽;张璇;欧阳威;郭波波;黄浩波
  • 通讯作者：
    黄浩波

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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