SHED聚合体外泌体转运miR-26a介导相关级联通路诱导血管形成参与全牙髓再生的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81900957
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    郭皓
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1502.口腔颅颌面组织器官缺损修复与再生
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

We have previously established a method of regenerating full-length dental pulp based on SHED aggregate (SA), and have successfully carried out clinical trial in the patients with pulp necrosis of immature incisors after traumatic dental injuries. Some of the results were newly published in Science Translational Medicine. However, previous studies found that the above methods are not ideal for mature teeth. Our study found that SA-exosomes could play a major role in the angiogenesis during full-length dental pulp regeneration, in which mir-26a has risen observably. Base on the previous researches, we infer that exosomes could transfer mir-26a to mediate the PTEN/PI3K/AKT cascade effect on the angiogenesis during full-length dental pulp regeneration, but the specific regulation mechanism is still not clear. So in this study, we want to firstly established the model of full-length dental pulp regeneration in mature teeth based on SA transplantation, and secondly to observe the endocytosis patterning of SA-exosomes in implant cell using the specific tracer technique, and then to test the effect of miR-26a on angiogenesis using MicroRNA intervention methods, and further to analyze the regulation mechanism of miR-26a-mediated cascades, finally to evaluate the regeneration efficiency of modified SA transplantation. We wish to elucidate the regulation mechanism that exosomes transfer mir-26a to mediate the related cascade effect on the angiogenesis during full-length dental pulp regeneration, and to establish the more efficient method of full-length dental pulp regeneration for the endodontic diseases of mature teeth.
课题组首次建立基于乳牙牙髓干细胞聚合体（SA）移植的年轻恒牙全牙髓再生方法，成果发表于Science Translational Medicine，但发现对于成熟恒牙的疗效不甚理想。前期发现SA分泌的外泌体（SA-exosomes）可以显著提升牙髓再生的效能和血管形成量，而其中的miR-26a含量明显增高。基于以往研究基础，我们推测外泌体转运miR-26a介导PTEN/PI3K/AKT级联通路诱导血管形成促进全牙髓再生，但其具体机制尚不清楚。故本项目拟采用外泌体示踪、MicroRNA调控等方法，建立成熟恒牙全牙髓再生模型，观察SA-exosomes的作用模式，检测miR-26a对血管形成的影响，分析miR-26a调控植体细胞分化的分子机制，评估优化聚合体用于牙髓再生的功效，以期阐明SA-exosomes转运miR-26a促进血管形成的作用机理，建立更高效的成熟恒牙全牙髓再生治疗方法。

结项摘要

课题组前期利用自体乳牙牙髓干细胞聚合体实现了年轻恒牙牙髓的功能性再生，但是其再生的机制尚不清楚。随后在成熟恒牙再生模型中发现，再生组织的再生速率以及形态结构成熟性等方面均较年轻恒牙差，其中新生血管形成的数量差异尤为显著，说明血运系统形成对牙髓组织再生至关重要。因此明确SHED聚合体用于牙髓再生的血管形成机制以及提升SHED聚合体的成牙分化效能是牙髓再生研究的重要目标。近年研究发现来源于间充质干细胞的外泌体（exosome）不仅能通过其旁分泌功能维持干细胞功能和组织稳态；此外可以作为载体通过全身循环方式，转运信号分子如蛋白质、DNA、 mRNA、 microRNA、脂质、细胞器等，影响靶细胞的命运。那么乳牙牙髓干细胞聚合体外泌体(SA-Exo)是否可以诱导血管形成进而促进牙髓再生，有待深入研究。本研究发现1. 微血管系统重建在牙髓再生中具有重要的作用，SA-Exo可通过诱导血管生成而促进牙髓再生。2. SA-Exo可被相关细胞（SHED、HUVEC）内吞，进而诱导其成血管分化，并提升HUVEC的迁移活化能力。3. SA-Exo转运miR-26a介导TGF-β/Smad2/3信号通路，调控SHED 成血管分化及HUVEC的活化动员。4. 过表达miR-26a的SA-Exo能够通过诱导血管形成，提升牙髓再生的效能。本项目初步探索了SA-Exo在牙髓再生中血管形成过程中发挥作用的分子机制，发现SA-Exo转运miR-26a介导相关信号通路调控植体SHED分化和动员活化宿主HUVEC进而促进再生牙髓组织的血运系统重建。为提升牙髓再生效能提供了一种新方法。.

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
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专利数量（0）
Odontogenesis-related developmental microenvironment facilitates deciduous dental pulp stem cell aggregates to revitalize an avulsed tooth
成牙相关的发育微环境有利于乳牙髓干细胞聚集，使撕脱牙恢复活力。
  • DOI：
    10.1016/j.biomaterials.2021.121223
  • 发表时间：
    2021-11-01
  • 期刊：
    BIOMATERIALS
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Guo, Hao;Li, Bei;Jin, Yan
  • 通讯作者：
    Jin, Yan
Gli1(+) Cells Residing in Bone Sutures Respond to Mechanical Force via IP(3)R to Mediate Osteogenesis.
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  • DOI：
    10.1155/2021/8138374
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Stem cells international
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Huang X;Li Z;Liu P;Wu M;Liu AQ;Hu C;Liu X;Guo H;Yang X;Guo X;Li B;He X;Xuan K;Jin Y
  • 通讯作者：
    Jin Y
SHED promote angiogenesis in stem cell-mediated dental pulp regeneration
SHED促进干细胞介导的牙髓再生中的血管生成
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2020.06.151
  • 发表时间：
    2020-09-03
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Guo, Hao;Zhao, Wanmin;Jin, Yan
  • 通讯作者：
    Jin, Yan
SHED aggregate exosomes shuttled miR-26a promote angiogenesis in pulp regeneration via TGF-β/SMAD2/3 signalling.
SHED 聚集的外泌体穿梭 miR-26a 通过 TGF-β/SMAD2/3 信号促进牙髓再生中的血管生成
  • DOI：
    10.1111/cpr.13074
  • 发表时间：
    2021-07
  • 期刊：
    Cell proliferation
  • 影响因子：
    8.5
  • 作者：
    Wu M;Liu X;Li Z;Huang X;Guo H;Guo X;Yang X;Li B;Xuan K;Jin Y
  • 通讯作者：
    Jin Y
Microenvironment Influences Odontogenic Mesenchymal Stem Cells Mediated Dental Pulp Regeneration.
微环境影响牙源间充质干细胞介导的牙髓再生
  • DOI：
    10.3389/fphys.2021.656588
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in physiology
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Huang X;Li Z;Liu A;Liu X;Guo H;Wu M;Yang X;Han B;Xuan K
  • 通讯作者：
    Xuan K

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    2020
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  • 作者：
    梁雪;杨树峰;李京社;吴金强;郭皓
  • 通讯作者：
    郭皓

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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