环氧合酶2蛋白质稳态调控线粒体偶联的内质网功能介导肝毒性的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773465
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    林忠宁
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    H3007.卫生毒理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The integrity of mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane (MAM) mediates the coupling interaction of organelles to keep cell homeostasis. We have found the regulatory proteostasis of COX2 influences xenobiotics-mediated cell outcomes. Recently, we found COX2 is translocated on mitochondria, participates endoplasmic reticulum (ER) stress and autophagy, also related to protein phosphatase 2A (PP2A) expression. But the regulatory mechanism for the proteostasis of COX2 and its relation with the structure and function of MAMs is yet unclear. This project will for the first time propose the hypothesis that “dephosphorylational regulation of COX2 proteostasis is a new pathway to modulate the integrity of MAMs interaction”. We plan to conduct in vitro and in vivo experiments on regulation model of hepatocytes and PHH-FRG mice. We will confirm the proteostasis of COX2 and the PP2A’s effect on the regulation of targeted dephosphorylation with the treatment of xenobiotics. The character proteostasis of COX2 will be investigated, which participates the regulation of the structure and function integrity of MAMs. It will be elucidated that a novel pathway of PP2A mediated proteostasis of COX2, and its mechanism affects the integrity of MAMs interaction induced cytotoxicity and outcomes. The aim of the project is to explore a new molecular interaction and regulation pathway and to provide new MAM molecular events and targets for early stress evaluation and intervention of toxic effects caused by environmental exposure.
线粒体关联内质网膜(MAM)完整性介导细胞器偶联以维持细胞稳态。我们证实环氧合酶2(COX2)蛋白质稳态影响外源物诱导细胞转归；新发现COX2转位到线粒体并调节内质网(ER)应激和自噬、且与蛋白磷酸酶2A(PP2A)调控有关。但COX2蛋白质稳态的质量控制及其与MAM的关系尚未明。本项目首次提出“COX2去磷酸化调控蛋白质稳态是调节MAM互作完整性的新通路”假设。采用人肝细胞株和嵌合小鼠体内外试验，确定与外源物诱导细胞毒性有关的COX2蛋白质稳态和分布及其PP2A亚基靶向去磷酸化调控；探讨COX2参与MAM互作结构和功能完整性的调节及其对外源物诱导肝损伤效应的影响。阐明COX2蛋白质稳态调节MAM互作完整性的PP2A调控新通路及其介导外源物诱导毒性转归的机制。探明以COX2蛋白质稳态调控为核心的分子互作和毒性通路，为应用MAM靶点和事件进行环境暴露的早期应激识别、评价和有效干预提供新思路。

结项摘要

环氧合酶2(COX-2)可受外源物诱导并引发蛋白质稳态调控。蛋白磷酸酶2A(PP2A)靶向底物蛋白去磷酸化调节以维持其蛋白质稳态。线粒体关联内质网膜(MAM)分子机器中特定组分的蛋白质质量控制参与维持其结构和功能完整性和调控细胞命运。本项目聚焦“PP2A调控COX-2去磷酸化调节MAM动态介导肝毒性”的科学问题。探明了“PP2A-COX-2-MAM-肝毒性”信号通路级联的调控机制。项目完成了线粒体(mito-)COX-2蛋白质稳态的PTM调节、PP2A-B亚基靶向调控COX-2去磷酸化、MAM上分子互作重塑其结构和功能、介导外源物诱导肝细胞RCD关联性肝毒性等研究内容。.主要结果：(1)探讨COX-2蛋白质稳态调控线粒体质量控制(MQC)介导外源物诱导肝毒性作用。研究发现线粒体COX-2调节AFB1诱导HBx表达肝细胞坏死性凋亡和线粒体动力学紊乱触发肝脂肪变性；表明靶向线粒体COX-2调控经由介导Drp1依赖性线粒体动力学重塑增强肝细胞癌抗肿瘤敏感性；提示mito-COX-2及其介导线粒体自噬反应性可作为潜在敏感性生物标志应用于安全性评价。(2)探究COX-2经由MAM转位调控外源物诱导肝细胞RCD的机制。体内外试验表明COX-2参与MAM结构和功能调控介导SPIO-NPs诱导肝细胞凋亡依赖性毒性损伤；研究发现Mfn2的S-谷胱甘肽化修饰经由扰乱MAM促进坏死性凋亡介导镉诱导毒性的分子机制。(3)探索PP2A靶向调节COX-2介导MAM功能的调控机制。提示PP2A-B55δ调控p-COX-2Ser601去磷酸化及其MAM调节介导AFB1诱导肝细胞RCD和促进肝脏炎症损伤的机制；表明PP2A-B56γ靶向p-COX-2Ser584去磷酸化调控MAM介导HBx表达肝细胞脂质蓄积的机制。.本项目阐明了“PP2A靶向COX-2去磷酸化调控蛋白质稳态和互作、经由调节MAM结构和功能重塑的级联新通路、介导外源物诱导肝毒性转归”的新分子机制。在“COX-2关联性肝毒性调控的MAM新通路”方面具有创新性。研究结果提供了筛选线粒体-ER细胞器间PP2A-COX-2-MAM调控轴作为外源物诱导RCD相关肝毒性损伤新的生物标志、和潜在干预新靶点的依据。

项目成果

期刊论文数量（18）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（12）
专利数量（0）
BNIP3L-Dependent Mitophagy Promotes HBx-Induced Cancer Stemness of Hepatocellular Carcinoma Cells via Glycolysis Metabolism Reprogramming
BNIP3L 依赖性线粒体自噬通过糖酵解代谢重编程促进 HBx 诱导的肝细胞癌细胞的癌症干细胞性
  • DOI：
    10.3390/cancers12030655
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    CANCERS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Chen, Yuan-Yuan;Wang, Wei-Hua;Lin, Yu-Chun
  • 通讯作者：
    Lin, Yu-Chun
Endoplasmic reticulum stress mediates inflammatory response triggered by ultra-small superparamagnetic iron oxide nanoparticles in hepatocytes
内质网应激介导肝细胞中超小超顺磁性氧化铁纳米粒子引发的炎症反应
  • DOI：
    10.1080/17435390.2018.1530388
  • 发表时间：
    2018-11-26
  • 期刊：
    NANOTOXICOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    He, Chengyong;Jiang, Shengwei;Lin, Yuchun
  • 通讯作者：
    Lin, Yuchun
MicroRNA-101 inhibits cadmium-induced angiogenesis by targeting cyclooxygenase-2 in primary human umbilical vein endothelial cells
MicroRNA-101 通过靶向原代人脐静脉内皮细胞中的环氧合酶 2 抑制镉诱导的血管生成
  • DOI：
    10.1016/j.bcp.2020.114192
  • 发表时间：
    2021-06-04
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Che, Lin;Wu, Zi-Li;Lin, Yu-Chun
  • 通讯作者：
    Lin, Yu-Chun
Targeting Mitochondrial COX-2 Enhances Chemosensitivity via Drp1-Dependent Remodeling of Mitochondrial Dynamics in Hepatocellular Carcinoma.
靶向线粒体 COX-2 通过 Drp1 依赖性的肝细胞癌线粒体动力学重塑增强化疗敏感性
  • DOI：
    10.3390/cancers14030821
  • 发表时间：
    2022-02-06
  • 期刊：
    Cancers
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Che L;Wu JS;Du ZB;He YQ;Yang L;Lin JX;Lei Z;Chen XX;Guo DB;Li WG;Lin YC;Lin ZN
  • 通讯作者：
    Lin ZN
CRISPR/Cas9敲低环氧合酶2表达对黄曲霉毒素B1诱导肝细胞核DNA损伤与脂质蓄积的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    厦门大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    韩佩宇;车琳;陈圆圆;江珊;段军燕;孙宝芳;何承勇;林育纯;林忠宁
  • 通讯作者：
    林忠宁

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其他文献

锌影响镉对人未成熟树突状细胞毒性作用
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  • 发表时间：
    2011
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  • 作者：
    林忠宁;林育纯;陈慧峰;罗洁;李晓杰;林丽娜;胡耀明;张树江;陈雯
  • 通讯作者：
    陈雯
核因子I-B高表达对肝L02细胞中蛋白磷酸酶2A-B55靶向调控研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国职业医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    麦剑荣;林育纯;陈慧峰;陈宇曦;夏斌;廖昆;张玉静;高艳芳;林忠宁
  • 通讯作者：
    林忠宁
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国职业医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林育纯;陈慧峰;罗洁;李晓杰;陈宇曦;林丽娜;麦剑荣;陈雯;林忠宁
  • 通讯作者：
    林忠宁
孕烷X受体参与AFB1诱导的人肝L02细胞坏死性凋亡
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  • 期刊：
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  • 作者：
    殷花;何承勇;林育纯;林忠宁
  • 通讯作者：
    林忠宁
广东人群PP2A-B亚基基因5-侧翼区多态性连锁不平衡和单体型分析
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  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张树江;林育纯;陈慧峰;万建新;林丽娜;罗洁;李文;陈雯;林忠宁
  • 通讯作者：
    林忠宁

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mRNA修饰触发核糖体质量控制介导外源物诱导代谢性肝损伤的PP2A调控机制研究
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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