基于单细胞水平多维组学整合测序对急性髓性白血病干细胞动态异质性及其克隆性演化的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81770173
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    潘星华
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The acute myeloid leukemia stem cell (AML-LSC) is a key to cure AML, but its molecular basis remains unclear. Basing on our recent discovery of the multi-dimensional, dynamic heterogeneity of hematopoietic stem cells, we hypothesis that the heterogeneity of AML-LSC is initiated from multiomic alternations, and a precise, integrated analysis of these alternations will promote the identification of the causing LSC subset and the molecular basis of AML. Here we propose to renovate our early established technologies for integrated, high- throughput sequencing of single cells on their transcriptome, methylation and CNV/SNV mutation spectrum, and to apply these technologies to analyze the LSCs isolated from matched new, remitting and relapsing AML patients. Through bioinformatics analysis, we will reveal the dynamic pattern of multiomics of LSCs in the initiation, progression and outcome of AML; we will demonstrate the relationship between the gene expression, epigenetic regulation and 2 types of mutations (CNVs and SNVs); finally we will clarify the heterogeneity, subgroup structure and clone evolution of LSCs, and identify the biological markers and signaling pathways for the development and prognosis of AML. A set of the important genes and cell subgroups will be further investigated in AML cohort and functionally validated. This study will refresh the understanding of the pathogenesis of AML; it will greatly impact on dynamic molecular monitoring, precise drug intervention and prevention of recurrence of AML.
急性髓性白血病干细胞群（AML-LSCs）是攻克AML的关键，但其分子机制尚不明确。在发现造血干细胞多层次动态异质性的基础上，我们提出AML-LSC的异质性源于动态多组学改变，精准整合分析这种改变将有助于鉴定主导AML的发生和进展的特定细胞亚群和分子机制。本项目将改进我们此前建立的单细胞技术以进行高通量单细胞甲基化组、CNV/SNV突变组和转录组整合测序，并分析初诊、缓解和复发的AML配对骨髓中的LSC细胞。通过生物信息整合分析，将解析LSC在AML发生、发展和转归中的多组学动态规律，发现AML-LSC基因表达、表观调控及点突变和拷贝数改变的关系，并阐明AML-LSC亚群结构和克隆演化、生物标志及信号通路在AML发展和预后的意义。其中重要基因和关键细胞亚群将进一步在AML群体调查验证，和功能分析。本项目研究将加深AML发病机制的理解，对动态分子监测、及精准药物干预和防止复发具有重要的价值。

结项摘要

背景： AML的干组细胞（HSPC）的组学异常是AML病理的核心和防治的关键，但HSPC高度异质性阻碍了AML认识和治疗，而单细胞技术为此提供了有效手段。虽然在本基金执行期间有数篇论文公布，仍然有很多问题没有解决。.再者，近年去甲基化药物用于AML常出现耐药性和复发，除了几种DNA甲基化调控基因突变外，AML的甲基化图谱并没有深入认识；而AML的拷贝数变异（CNV）也存在高度异质性，但CNV在AML中的规律和作用也不清楚。两者皆源因目前缺乏高效可行的相关单细胞技术。.结果和意义：我们建立了2种高效、多重单细胞测序技术解析单细胞甲基化谱和CNV谱。基于微孔板，两技术均在实验方案的早期精准标记每一个细胞（用于精准溯源细胞；随后进行灵活的单细胞混合并进行单管建库，免除了独立扩增或转化处理的繁琐程序。建库的效率和测序的质量都大大提高，并显示了在细胞分群中的可靠性、及在液体活检肿瘤细胞和干细胞等应用可行性。两技术不仅在本项目中也在生物医药的广泛领域中有重要价值。.同时，研究了8例AML不同阶段的骨髓细胞（BMMC）并与健康组和MDS比较；部分样品以CD34抗体磁珠富集了广谱HSPC；同时也建立了AML多重耐药细胞模型。用scRNA-seq、或和ATAC、DNA甲基化测序，并结合上述2技术等研究发现：A）AML及HSPC在个体之间及不同阶段均存在转录组学异质性和状态特异性；B）在单细胞水平上，AML出现更多的成熟阻滞：AML>MDS>健康组；C）HSPC的不同谱系及其亚群显示从健康组到MDS到AML的发展趋势；D）AML细胞在4种不同的药物处理下，均显示多组学图谱的动态迁移过程和相互作用，也证实了干性细胞的抵抗作用； E）鉴定了一批AML多组学生物标记，数据挖掘显示部分与预后有关。上述结果对指导临床实践有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
MustSeq, an alternative approach for multiplexible strand-specific 3' end sequencing of mRNA transcriptome confers high efficiency and practicality
MustSeq 是一种用于 mRNA 转录组多重链特异性 3' 末端测序的替代方法，具有高效率和实用性
  • DOI：
    10.1080/15476286.2021.1974208
  • 发表时间：
    2021-09-30
  • 期刊：
    RNA BIOLOGY
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Mai，Liyao;Qiu，Yinbin;Pan，Xinghua
  • 通讯作者：
    Pan，Xinghua
Characterization of cancer genomic heterogeneity by next-generation sequencing advances precision medicine in cancer treatment
通过下一代测序表征癌症基因组异质性推动癌症治疗中的精准医学
  • DOI：
    10.1093/pcmedi/pby007
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    PRECISION CLINICAL MEDICINE
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Zhang, Jialing;Spath, Stephan Stanislaw;Pan, Xinghua
  • 通讯作者：
    Pan, Xinghua
An Efficient Bivalent Cyclic RGD-PIK3CB siRNA Conjugate for Specific Targeted Therapy against Glioblastoma In Vitro and In Vivo.
一种有效的二价环状 RGD-PIK3CB siRNA 缀合物，用于体外和体内针对胶质母细胞瘤的特异性靶向治疗
  • DOI：
    10.1016/j.omtn.2018.09.002
  • 发表时间：
    2018-12-07
  • 期刊：
    Molecular therapy. Nucleic acids
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cen B;Wei Y;Huang W;Teng M;He S;Li J;Wang W;He G;Bai X;Liu X;Yuan Y;Pan X;Ji A
  • 通讯作者：
    Ji A
Preparation and Functional Identification of a Novel Conotoxin QcMNCL-XIII0.1 from Conus quercinus.
槲寄生新型芋螺毒素 QcMNCL-XIII0.1 的制备及功能鉴定
  • DOI：
    10.3390/toxins14020099
  • 发表时间：
    2022-01-26
  • 期刊：
    Toxins
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Zhang H;Liang A;Pan X
  • 通讯作者：
    Pan X
Putative regulators for the continuum of erythroid differentiation revealed by single -cell transcriptome of human BM and UCB cells
人 BM 和 UCB 细胞的单细胞转录组揭示了红系分化连续体的假定调节因子
  • DOI：
    10.1073/pnas.1915085117
  • 发表时间：
    2020-06-09
  • 期刊：
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Huang, Peng;Zhao, Yongzhong;Xu, Xiangmin
  • 通讯作者：
    Xu, Xiangmin

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其他文献

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基于单细胞多维组学研究单癌基因启动的肝癌的细胞异质性和调节机制
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    2020
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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