HIF-2α信号通过促进SCF分泌诱导肥大细胞聚集活化抑制肾透明细胞癌抗肿瘤免疫反应的机制研究

It is increasingly recognized that immune evasion plays a critical role in regulating tumor progression. Growing evidence indicates that intrinsic oncogenic signaling activation can impair induction or execution of effector T cell antitumor response. Oncogenic signaling leads to this immune evasion partly by changing the cytokine production of tumor cells. However, the oncogenic pathways that can impair antitumor immunity in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) remains unknown. Our previous research found that HIF-2α signaling in ccRCC significantly adversely associated with signature gene clusters of antitumor immunity and cytotoxic T cell infiltrations. Furthermore, our findings revealed that HIF-2α signaling activation could induce mast cell infiltration via secretion of stem cell factor, while tumor infiltrating mast cells mediated immune evasion of ccRCC with upregulated HIF-2α signaling (Cancer Immunol Immunother 2019). Our present research project will focus on cellular and molecular mechanism underling the crosstalk between HIF-2α activated ccRCC cells and the tumor immune microenvironment, trying to establish a molecular regulation model, predictive model of ccRCC patient survival and therapeutic intervention based on HIF-2α/SCF/mast cell axis. We hope to pave the way for deeper understanding of immune evasion in ccRCC and exploration of potential therapeutic targets for ccRCC patients with activated HIF-2α signaling.

免疫抑制微环境的形成在肾癌发生发展过程中至关重要。研究表明肿瘤本身促癌信号通路可通过改变癌细胞不同细胞因子的分泌水平诱导效应性T细胞失活，达到免疫逃逸的目的。肾透明细胞癌中介导免疫逃逸的促癌信号通路仍未被发现。项目申请人前期研究发现，肾癌HIF-2α信号活化水平与抗肿瘤免疫反应特征性基因表达和细胞毒性T细胞浸润呈显著负相关。进一步分析发现HIF-2α信号可通过促进肾癌细胞分泌SCF招募活化肥大细胞，而肿瘤浸润肥大细胞在HIF-2α介导的免疫逃逸过程中发挥关键作用（Cancer Immunol Immunother 2019）。本项目申请拟进一步阐明HIF-2α信号通过促进肾癌细胞SCF分泌，招募活化肥大细胞介导免疫逃逸的细胞和分子机制，建立HIF-2α信号介导免疫逃逸的分子调控、生存评估和治疗干预模型，为认识肾癌免疫逃逸机制、探索特定分子分型肾癌患者免疫治疗的可能靶点奠定基础。

实体瘤中存在大量由癌细胞招募并驯化的免疫细胞。癌细胞和免疫细胞的动态交互构成了肿瘤的免疫微环境，并在肿瘤发生发展过程中起到重要作用。相较于其他实体瘤，肾透明细胞癌具有高度的免疫原性和高水平的免疫细胞浸润。肾癌的免疫逃逸机制及其转化医学意义仍有待探索。.项目主持人主要通过组织芯片染色、新鲜样本流式细胞分析、基因组及转录组生物信息学分析和基与术前CT的深度学习等方法，研究了肾癌中主要免疫细胞的固有浸润模式，特定亚群免疫细胞在肾癌中的生物学功能和转化医学意义，DNA修复基因特征性表达的预后价值及肾癌影像学特征与免疫微环境的关系。. 我们发现肾透明细胞癌根据免疫细胞浸润情况可分为免疫均衡型（TME-clusterA）和免疫耗竭型（TME-clusterB）。免疫耗竭型肾癌总体生存（p<0.001）和无进展生存(p<0.001)较免疫均衡型肾癌显著减少，并且靶向药物治疗反应性劣于免疫均衡型肾癌(p=0.009)。免疫耗竭型肾癌中HIF-2α信号活化，SETD2和PBRM1突变较多，并且CCR5+Treg细胞浸润增加。CCR5+Treg细胞，TNFRSF9+CD8+T细胞和CXCL13+CD8+T细胞在肾透明细胞癌中发挥免疫抑制功能并与患者不良预后显著相关。DNA修复基因特征性表达模型是肾癌的独立不良预后因子（p=0.026）。通过深度学习算法构建的基于术前CT的肾癌虚拟活检模型能够准确预测肾肿物的良恶性(AUC=0.82)以及惰性和侵袭性（AUC=0.81）。影像学侵袭性肾癌有更高水平的调节性T细胞和巨噬细胞浸润。我们的研究结果在肾癌患者术前影像学评估、术后预后随访以及治疗反应性预测中均具备临床应用价值。

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