Intermedin调控Rac1/CDC42通路及Lamin蛋白在肝细胞癌侵袭和转移中的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81802095
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    李宏宇
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H2605.分子生物学检验
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Our group found that Intermedin (IMD) was significantly over-expressed in the serum and hepatocellular carcinoma (HCC) tissues, and the level of IMD might be correlated with HCC invasion and metastasis. IMD-induced filopodia and migration of HCC cells were significantly decreased by depressing Rac1 and CDC42 activity. The Lamin protein was the most important molecule that determined the stiffness of nucleus. IMD significantly decreased the mRNA level of Lamin protein in HCC cells, and anti-IMD might increase Lamin protein transcription. According to literature reports and our previous work, we proposed that IMD might promote the formation of filopodiain in HCC cells through Rac1/CDC42 pathway, enhancing its migration ablitiy. Meanwhile, IMD could decrease stiffness of nucleus to enhance penetration ability in HCC cells by regulating Lamin protein. IMD significantly enhanced invasion and metastasis of HCC cells by these two ways. Combined with IMD, Rac1/CDC42 pathway and Lamin protein in HCC cells for the first time, the study aimed to investigate the IMD molecular mechanism of promotion on HCC invasion and metastasis from the cell level and the overall level comprehensively, which would be conducive to provide new insight into screening biomarkers for diagnosis and treatment on HCC invasion and metastasis.
课题组前期发现Intermedin(IMD)在肝癌患者的外周血和肿瘤组织中表达显著增高，与肿瘤侵袭和转移密切相关。抑制Rac1和CDC42活性可显著降低IMD诱导肝癌细胞丝状伪足形成；IMD可显著降低肝癌细胞Lamin蛋白mRNA水平，anti-IMD可增加Lamin蛋白转录，而Lamin蛋白是决定肿瘤细胞核刚性最重要的分子。基于文献和前期研究，我们推测“IMD可能通过Rac1/CDC42通路促进肝癌细胞丝状伪足的形成能力，从而提高其运动能力；同时，IMD还通过对Lamin蛋白的调控，降低肿瘤细胞核的刚性来提高肝癌细胞穿过狭窄孔隙的能力；IMD通过提升这两种能力，显著增强了肝癌细胞的侵袭和转移能力。”本研究首次结合IMD、Rac1/CDC42通路及Lamin蛋白，从细胞和整体水平探讨IMD在肝癌侵袭和转移过程中的分子机制，为筛选肝癌侵袭和转移的分子标志物提供理论基础和实验依据。

结项摘要

作为恶性度最高的癌症之一，肝细胞癌（HCC）具有高度侵袭性并且能够转移到远处器官。Intermedin (IMD) 是一种属于降钙素家族的内源性肽，已被认为在癌细胞存活和侵袭中发挥重要作用，包括在 HCC 中。然而，IMD 如何影响 HCC 细胞的行为及其潜在机制尚未完全阐明。在本项目中，我们发现IMD通过激活 ERK1/2-EGR1（早期生长反应蛋白 1）信号通路来维持重要的稳态；通过该通路，HCC 细胞生成更多的丝状伪足并获得更高的侵袭能力。 阻断IMD 抑制了下游 ERK1/2 的磷酸化，导致 EGR1 下调和内质网应激 (ER) 应激，表现为ER 应激标记物 DDIT3（DNA 损伤诱导转录物 3）的上调。高水平的 DDIT3 可诱导 HCC 细胞进入 ER 应激相关的凋亡途径。本研究首次从细胞和动物模型整体水平探讨IMD在HCC侵袭和转移过程中的分子机制，为筛选肝癌侵袭和转 移的分子标志物提供理论基础和实验依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Sunitinib facilitates metastatic breast cancer spreading by inducing endothelial cell senescence.
舒尼替尼通过诱导内皮细胞衰老促进转移性乳腺癌扩散
  • DOI：
    10.1186/s13058-020-01346-y
  • 发表时间：
    2020-09-29
  • 期刊：
    Breast cancer research : BCR
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang D;Xiao F;Feng Z;Li M;Kong L;Huang L;Wei Y;Li H;Liu F;Zhang H;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
Intermedin facilitates hepatocellular carcinoma cell survival and invasion via ERK1/2-EGR1/DDIT3 signaling cascade.
Intermedin 通过 ERK1/2-EGR1/DDIT3 信号级联促进肝细胞癌细胞存活和侵袭
  • DOI：
    10.1038/s41598-020-80066-x
  • 发表时间：
    2021-01-12
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Xiao F;Li H;Feng Z;Huang L;Kong L;Li M;Wang D;Liu F;Zhu Z;Wei Y;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
Intermedin promotes vessel fusion by inducing VE-cadherin accumulation at potential fusion sites and to achieve a dynamic balance between VE-cadherin-complex dissociation/reconstitution.
Intermedin 通过诱导 VE-钙粘蛋白在潜在融合位点积累来促进血管融合，并实现 VE-钙粘蛋白-复合物解离/重建之间的动态平衡
  • DOI：
    10.1002/mco2.9
  • 发表时间：
    2020-06
  • 期刊：
    MedComm
  • 影响因子：
    9.9
  • 作者：
    Kong L;Xiao F;Wang L;Li M;Wang D;Feng Z;Huang L;Wei Y;Li H;Liu F;Kang Y;Liao X;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
Inhibition of Intermedin (Adrenomedullin 2) Suppresses the Growth of Glioblastoma and Increases the Antitumor Activity of Temozolomide
抑制 Intermedin（肾上腺髓质素 2）可抑制胶质母细胞瘤的生长并增加替莫唑胺的抗肿瘤活性
  • DOI：
    10.1158/1535-7163.mct-20-0619
  • 发表时间：
    2021-02-01
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Huang, Luping;Wang, Denian;Zhang, Wei
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei

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  • 通讯作者：
    张建忠

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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