DAB2IP/AIP1异构体转换的表观遗传调控及在前列腺癌转移中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81272350
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    纪卫东
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

DAB2IP/AIP1, which is a novel member of Ras GTPase-activating protein family, is a tumor suppressor gene regulated by epigenetic modification.It plays an important role in prostate cancer development and metastasis.In our previous study, a novel DAB2IP/AIP1 isoform highly expressed in metastatic tumor cells was identified, and increased tumor cell migration, suggesting DAB2IP/AIP1 displays isoform switching.However,the function and regulation mechanism of DAB2IP/AIP1 isoform switching in prostate cancer metastasis is largely unknown. Based on our previous finding,in this project, we will investigate epigenetic regulation mechanism of DAB2IP/AIP1 isoform switching via report gene assay,ChIP assay and DNA methylation analysis. Moreover, we will determine the function of DAB2IP/AIP1 isoform switching in prostate cancer metastasis in vivo and intro by gene gain-of-function and loss-of function strategy,and explore molecular mechanism. Furthermore, we will confirm expression and epigenetic modification of isoform switching in prostate cancer tissues via isoform-specific antibodies. This project will ont only provide a novel insight into elucidating the function and regulation of DAB2IP/AIP1 isoform switching in prostate cancer metastasis, but provide important theoretical foundation for identifying molecular marker in metastasis and developing isoform specific-target intervention.
DAB2IP/AIP1是Ras-GTP酶活化蛋白家族新成员，是受表观遗传调控的抑癌基因，其在前列腺癌发生及转移过程中具有重要作用。我们前期研究发现在高转移的肿瘤细胞中存在一种DAB2IP高表达的新异构体，且促进肿瘤细胞迁移，提示DAB2IP存在异构体转换（Isoform Switching），但其转换的调控机制及在前列腺癌转移中的作用尚未明确。本课题拟在前期研究基础上，通过启动子活性分析和染色质免疫沉淀、甲基化分析等技术分析DAB2IP异构体转换的表观遗传调控机制；通过基因功能获得和功能缺失策略，体内体外研究DAB2IP异构体转换在前列腺癌转移中的作用，并分析其作用机制；通过已制备异构体特异性抗体，进一步在前列腺癌组织中验证。本研究将从分子-细胞-整体水平揭示DAB2IP异构体转换调控及在前列腺癌转移中的作用。本研究为发现新的前列腺癌转移分子标记和开展异构体特异性靶向干预提供理论依据。

结项摘要

DAB2IP/AIP1是 Ras-GTP 酶活化蛋白家族新成员，是受表观遗传调控的抑癌基因，其在前列腺癌发生及转移过程中具有重要作用。我们前期研究发现在高转移的肿瘤细胞中存在一种 DAB2IP /AIP1高表达的新异构体AIP1Cs，提示DAB2IP/AIP1存在异构体转换。为了探讨DAB2IP/AIP1异构体转换的调控机制，本项目通过构建DAB2IP/AIP1异构体1A、1Cs启动子荧光素酶报告质粒，证实了1A、1Cs启动子转录活性的改变介导了DAB2IP/AIP1异构体转换；异构体启动子CpG岛甲基化分析证实差异启动子DNA甲基化介导了异构体启动子转录活性改变。为了确定DAB2IP/AIP1异构体转换在前列腺癌转移中的作用及机制，通过构建稳定的异构体1A、1Cs过表达和缺陷的前列腺癌细胞株，体外细胞迁移、侵袭实验和time-lapse实时检测细胞运动，结果发现，与对照组细胞相比，稳定过表达DAB2IP/AIP1Cs 的细胞迁移、侵袭和运动显著增强；而稳定过表达DAB2I P/AIP1A 的细胞迁移、侵袭和运动显著减弱。小鼠肿瘤模型证实异构体1A抑制肿瘤的生长和转移,而异构体1Cs促进肿瘤的转移；机制研究揭示异构体1A和1Cs通过PH结构域与FAK相互作用，异构体1A存在于胞质,而异构体1Cs定位于细胞膜,且通过激活FAk/Scr-Rac信号途径促进肿瘤细胞侵袭转移。前列腺癌组织芯片和前列腺癌组织标本检测发现，异构体1Cs在前列腺增生组织中表达低下，在前列腺癌组织中随肿瘤的转移而表达增强。同时，我们进一步探讨了DAB2IP/AIP1基因在肿瘤微环境中的作用及机制，通过全身和血管内皮细胞（EC）中特异性地敲除DAB2IP/AIP1基因的小鼠肿瘤模型，揭示DAB2IP/AIP1通过抑制肿瘤细胞中的VEGFR2依赖性信号传导，从而抑制肿瘤EMT转换、肿瘤血管生成和肿瘤生长转移。本研究不仅为揭示DAB2IP/AIP1蛋白异构体在前列腺癌发生发展中的作用，而且为发现新的前列腺癌分子标记和开展异构体特异性靶向干预提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
建立CRISPR/Cas9慢病毒系统高效敲除人源AIP1基因
  • DOI：
    10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.08.032
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    生物技术通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    苏甲林;阙彪;张继勤;李锦辉;王敏;纪卫东
  • 通讯作者：
    纪卫东
Long non-coding RNA DBCCR1-003 regulate the expression of DBCCR1 via DNMT1 in bladder cancer.
长非编码RNA DBCCR1-003通过DNMT1在膀胱癌中调节DBCCR1的表达。
  • DOI：
    10.1186/s12935-016-0356-8
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Cancer cell international
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Qi D;Li J;Que B;Su J;Li M;Zhang C;Yang M;Zhou G;Ji W
  • 通讯作者：
    Ji W
Effect of low dose bisphenol A on the early differentiation of human embryonic stem cells into mammary epithelial cells
低剂量双酚A对人胚胎干细胞早期分化为乳腺上皮细胞的影响
  • DOI：
    10.1016/j.toxlet.2013.01.026
  • 发表时间：
    2013-04-26
  • 期刊：
    TOXICOLOGY LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Yang, Linqing;Luo, Lingfeng;Zhuang, Zhixiong
  • 通讯作者：
    Zhuang, Zhixiong
MicroRNA-152 targets DNA methyltransferase 1 in NiS-transformed cells via a feedback mechanism
MicroRNA-152 通过反馈机制靶向 NiS 转化细胞中的 DNA 甲基转移酶 1
  • DOI：
    10.1093/carcin/bgs343
  • 发表时间：
    2013-02-01
  • 期刊：
    CARCINOGENESIS
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Ji, Weidong;Yang, Lei;Zeng, Guohua
  • 通讯作者：
    Zeng, Guohua
Valproic Acid Alleviates Memory Deficits and Attenuates Amyloid-beta Deposition in Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease
丙戊酸可减轻阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的记忆缺陷并减弱β-淀粉样蛋白沉积
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Molecular Neurobiology
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Liu, Ji-Hong;Hong, Le-Peng;Chen, Wen-Liang;Long, Da-Hong
  • 通讯作者：
    Long, Da-Hong

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其他文献

表遗传学调控及其在外源化合物毒性分子机制中的作用
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  • 作者：
    纪卫东;庄志雄
  • 通讯作者：
    庄志雄
人胚肺成纤维细胞衰老过程中P66Shc启动子区CpG岛甲基化状态
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  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    毒理学杂志
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    --
  • 作者：
    张文娟;纪卫东;杨淋清;许玉玲;庄志雄
  • 通讯作者：
    庄志雄
人胚肺成纤维细胞衰老过程中Foxa2启动子区组蛋白修饰变化
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    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    毒理学杂志
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  • 作者：
    张文娟;纪卫东;杨淋清;许玉玲;欧艺;庄志雄
  • 通讯作者：
    庄志雄
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    宾晓农;曾婉明;曾波航;吕嘉春;黎银燕;纪卫东;Chen Hong;王云南
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  • 发表时间：
    2017
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    --
  • 作者：
    陈彩金;邱玲;纪卫东
  • 通讯作者：
    纪卫东

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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