基于SIRT3-MnSOD-线粒体ROS信号通路探讨白藜芦醇抑制FLS增殖的作用机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81373421
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3504.抗炎与免疫药物药理
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2013
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease involving hyper-proliferation of the synovial membrane and fibroblast-like synoviocytes (FLS), leading to progressive joint destruction. Reactive oxygen species (ROS) as inflammatory mediators derived from activated macrophage. A high level of ROS can lead to direct damage to hyaluronic acid, lipids, cartilage matrix and DNA. The superoxide dismutase(SOD) are antioxidant enzymes that catalyze the dismutation of superoxide into hydrogen peroxide and oxygen. Manganese superoxide dismutase (MnSOD or Sod2) is one of the SOD isoforms and is located in the matrix of mitochondria. MnSOD is a nuclear-encoded mitochondrial enzyme that scavenges superoxide radicals and is thought to be an important determinant of sensitivity to ROS-induced cytotoxicity. Despite the ROS is associated with RA, the relationship between MnSOD and FLS remains obscure. Sirtuins are protein deacetylases and hydrolyze one NAD+ for each lysine residue. Sirtuins are involved in regulation of metabolism and stress responses. Mammalia have seven Sirtuins isoforms, SIRT1 to SIRT7. SIRT3 is located to mitochondria. The natural polyphenolic compound resveratrol is well known for its antioxidant properties. Resveratrol can affect Sirtuins activation (including SIRT1 and SIRT3). Adjuvant arthritis (AA) is the most widely used experimental models for studying the pathogenesis of RA and for screening the new drugs to treat rheumatoid disease, which shares some features with human RA, such as swelling, cartilage degradation, and loss of joint function. In this study, we established an AA model by injection of Freund's complete adjuvant (FCA) to investigate the effects of resveratrol. Synoviocytes isolated from knee joint of rats were treated with different doses of hydrogen peroxide in vitro. The new study found that moderate oxygen pressure could promote FLS proliferation, mitochondrial ROS target antagonists and resveratrol inhibited FLS proliferation which induced by H2O2; At the same time, resveratrol could cause FLS mitochondrial MnSOD high expression, reduce the mitochondrial ROS levels. The results suggested that: 1) mitochondrial ROS might play an important role in FLS abnormal proliferation; 2) resveratrol might lower the mitochondrial ROS concentration by inhibiting FLS abnormal proliferation. This project intends to carry out the following research: 1) comprehensive confirmed mitochondrial ROS on FLS abnormal proliferation; 2) in vitro and in vivo tests proved resveratrol could inhibit FLS abnormal proliferation and possible molecular mechanism. Expected results will help further understanding the pathogenesis of RA and provide new targets for drug design.
成纤维样滑膜细胞(FLS)异常增殖是类风湿性关节炎(RA)的基础,活性氧(ROS)在肿瘤细胞增殖中起重要作用。我们最新研究发现适度过氧化氢促进FLS增殖,线粒体靶向ROS拮抗剂和白藜芦醇抑制过氧化氢诱导的FLS增殖,锰超氧化物歧化酶(MnSOD)高表达可降低FLS线粒体ROS水平。鉴于白藜芦醇的抗氧化作用是活化去乙酰化酶家族的线粒体SIRT3,SIRT3引起MnSOD赖氨酸去乙酰化而减少线粒体ROS生成。本课题假设:1)线粒体ROS在FLS异常增殖中起重要作用;2)白藜芦醇抑制FLS异常增殖是通过调节MnSOD活性而降低线粒体ROS。我们将围绕线粒体ROS,运用细胞生物学和分子生物学等技术进行以下研究:1)证实线粒体ROS在氧压诱导FLS异常增殖中的作用;2)探明SIRT3-MnSOD-线粒体ROS信号通路在白藜芦醇抑制FLS增殖中的作用机制。预期结果为RA的机理阐明和药物设计提供新靶点。

结项摘要

成纤维样滑膜细胞(FLS)异常增殖是类风湿性关节炎(RA)的基础,活性氧(ROS)在肿瘤细胞增殖中起重要作用。我们前期研究发现适度过氧化氢促进FLS增殖,线粒体靶向ROS拮抗剂和白藜芦醇抑制过氧化氢诱导的FLS增殖,锰超氧化物歧化酶(MnSOD)高表达可降低FLS线粒体ROS水平。鉴于白藜芦醇的抗氧化作用是活化去乙酰化酶家族的线粒体SIRT3,SIRT3引起MnSOD赖氨酸去乙酰化而减少线粒体ROS生成。本课题主要研究:1)线粒体ROS在FLS异常增殖中起重要作用;2)白藜芦醇抑制FLS异常增殖是通过调节MnSOD活性而降低线粒体ROS。我们将围绕线粒体ROS,运用细胞生物学和分子生物学等技术进行以下研究:1)证实线粒体ROS在氧压诱导FLS异常增殖中的作用;2)探明SIRT3-MnSOD-线粒体ROS信号通路在白藜芦醇抑制FLS增殖中的作用机制。研究结果表明,白藜芦醇抑制类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞异常增殖是通过调节SIRT3-MnSOD蛋白表达进而调节线粒体ROS含量,促进HFLSs凋亡,达到抑制HFLSs增殖的目的。本研究探明线粒体ROS在引起FLS异常增殖中的作用,将有助于我们进一步认识RA的发病机理,为RA的发病机理阐明和药物设计提供新靶点;同时,采用白藜芦醇进行干预和治疗,为白藜芦醇在临床上治疗RA提供了实验基础和理论依据。

项目成果

期刊论文数量(16)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Autophagy and mitochondrial dysfunction in adjuvant-arthritis rats treatment with resveratrol.
白藜芦醇治疗佐剂关节炎大鼠的自噬和线粒体功能障碍
  • DOI:
    10.1038/srep32928
  • 发表时间:
    2016-09-09
  • 期刊:
    Scientific reports
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Zhang J;Song X;Cao W;Lu J;Wang X;Wang G;Wang Z;Chen X
  • 通讯作者:
    Chen X
Hedgehog信号通路阻断剂环巴胺体外对佐剂性关节炎大鼠的关节软骨细胞增殖的影响
  • DOI:
    10.16098/j.issn.0529-1356.2016.06.007
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    解剖学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    宋先兵;张俊强;曹威;杨小四;刘梅梅;陈晓宇
  • 通讯作者:
    陈晓宇
白藜芦醇对佐剂性关节炎大鼠血管内皮因子表达的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    安徽医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    卢锦森;马中飞;纵何香;叶桂萍;郭利梅;何舒宁;张梦琳;陈晓宇
  • 通讯作者:
    陈晓宇
Regulation of synoviocyte activity by resveratrol in rats with adjuvant arthritis.
白藜芦醇对佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞活性的调节
  • DOI:
    10.3892/etm.2013.1078
  • 发表时间:
    2013-07
  • 期刊:
    Experimental and therapeutic medicine
  • 影响因子:
    2.7
  • 作者:
    Chen XY;Wang ZC;Li J;Liu XL;Sun YH
  • 通讯作者:
    Sun YH
Anti-inflammatory effect of resveratrol on adjuvant arthritis rats with abnormal immunological function via the reduction of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2
白藜芦醇通过降低环氧合酶2和前列腺素E-2对免疫功能异常佐剂性关节炎大鼠的抗炎作用
  • DOI:
    10.3892/mmr.2014.2070
  • 发表时间:
    2014-06-01
  • 期刊:
    MOLECULAR MEDICINE REPORTS
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Chen, Xiaoyu;Lu, Jinseng;Yang, Jun
  • 通讯作者:
    Yang, Jun

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其他文献

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    朱志伟;陈晓宇;黄菁;潘建治
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  • 作者:
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  • 作者:
    胡小荣;董肖龙;陈晓宇;胡勃阳
  • 通讯作者:
    胡勃阳

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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