蛋白酪氨酸磷酸酶MEG2在HMGB1诱发急性肝衰竭中的作用及机制

Acute liver failure (ALF) is featured by hepatic dysfunction, abnormal biochemical values and coagulopathy; encephalopathy, even multiorgan failure in short time, with rare morbidity but high mortality. The main causes of ALF include hepatic virus infection, hepatotoxic drugs, severe infection, ischemic injury, etc. As a kind of damage associated-molecular pattern (DAMP), serum HMGB1 was elevated in patients and recognized as a prognostic factor of ALF. HMGB1 was generally considered to promote ALF process but the underlying mechanism remains controversy. In our previous study, we found that inhibitor of PTP-MEG2 could suppress HMGB1-induced TNF-α release and hepatocellular death, inspiring us to explore the role of MEG2 in HMBG1-involved process of ALF. This project includes two major aspects：1. effect of MEG2 on HMGB1-induced TNF-α release from Kupffer cells; 2. role of MEG2 in HMGB1-induced hepatocellular death. We hope our study can reveal the important role of MEG2 in ALF procession and the potential significance of MEG2 inhibitor in ALF treatment.

急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）以短期内出现肝功能不全、生化和凝血指标异常、肝性脑病等为主要特征，其发病率较低但病死率极高。急性肝衰竭的主要病因包括病毒感染，肝毒性药物，重症炎症感染，缺血性损伤等。高迁移率族蛋白1 （HMGB1）作为一种损伤相关模式因子，在肝衰竭病人血清中浓度明显升高且和病人预后密切相关，但具体机制尚不明确。在前期实验中，我们发现蛋白质酪氨酸磷酸酶MEG2的抑制剂能够抑制HMGB1诱导Kupffer细胞释放TNF-α的释放及肝细胞死亡，这促使我们进一步研究MEG2在HMGB1促进急性肝衰竭中的作用,主要包括两个方面: 1.MEG2对HMGB1刺激Kupffer细胞释放TNF-α的影响;2. MEG2对HMGB1诱导肝细胞死亡的影响。我们希望通过研究能发现MEG2在肝衰竭早期发展中的重要意义，并揭示MEG2抑制剂在肝衰竭治疗中的潜在价值。

急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）以短期内出现肝功能不全、生化和凝血指标异常、肝性脑病等为主要特征，其发病率较低但病死率极高。急性肝衰竭的主要病因包括病毒感染，肝毒性药物，重症炎症感染，缺血性损伤等。高迁移率族蛋白1 （HMGB1）作为一种损伤相关模式因子，在肝衰竭病人血清中浓度明显升高且和病人预后密切相关，但具体机制尚不明确。我们希望通过研究能发现MEG2在肝衰竭早期发展中的重要意义，并揭示MEG2抑制剂在肝衰竭治疗中的潜在价值。我们的结果包括以下几方面：1.MEG2抑制剂能够降低HMGB1刺激Kupffer细胞释放TNF-α并起到保护肝细胞的作用。2.肝门部胆管癌中，细胞内HMGB1可以从肝门部胆管癌细胞中释放，并通过提高血管内皮细胞中的VEGFR2来促进血管生成。 HMGB1的高表达与MVD和临床分析中的不良预后相关。术后血清HMGB1和胆管炎可预测高复发和不良预后。我们的研究证明HMGB1是肝衰竭和肝门部胆管癌的重要预后因子，检测HMGB1可以区分高危病人，以HMGB1做靶点具有重要的治疗意义。

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