A型流感病毒H1N1引发肺部炎性损伤机制及靶向抑制策略研究

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基本信息

项目摘要

免疫系统的过度反应导致肺部炎性损伤是流感病毒造成机体死亡的一个重要原因。补体是炎症反应的发生中心，且对炎性细胞因子和粘附分子p-selectin具有重要的调节作用。以A/PR/8/34(H1N1)毒株为材料，用免疫补体缺陷小鼠（C3-/-；C1q-/-；FB-/-；MBL-/-）建立流感动物模型，研究三条不同补体激活通路在流感病毒引发肺部炎性损伤中的作用，然后利用靶向补体抑制物（CR2-Crry、CR2-CD59、ScFv-Crry和ScFv-CD59）抑制BALB/C小鼠流感动物模型中补体激活，研究流感引发肺部炎性损伤中补体与炎性细胞因子、粘附分子p-selectin之间的关系，并初步评价靶向补体抑制物对流感肺炎的治疗作用。对阐明补体在流感病毒引发肺部炎性损伤致病机制中的作用具有重要意义，为研究新的炎症靶向治疗药物奠定基础，也为人类流感防治药物的研究开发提供新的方向和依据。

结项摘要

流感是由流感病毒引起的以呼吸系统损害为主的急性感染性疾病，具有流行快、传播广、发病急、危害大等流行病学特点，是严重威胁人类健康的疾病之一。近年来大量证据表明病毒侵入机体后引起免疫系统的过度反应导致肺部炎性损伤是流感病毒造成机体死亡的一个主要原因。补体是炎症反应的发生中心，不仅广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节，在免疫病理过程中又是引起组织损伤、炎症和变态反应的因子，且对细胞因子和粘附分子具有重要的调节作用。但补体激活在流感病毒引发肺部炎性损伤中的作用机制并不十分清楚。因此本研究利用甲型H1N1毒株为材料，研究补体激活在流感肺炎中的作用，并初步评价补体抑制物对流感肺炎的治疗效果。研究结果表明：我们成功建立了甲流A/Beijing/501/2009（H1N1）病毒肺炎小鼠动物模型。首次发现补体激活与甲流肺部炎性损伤密切相关。补体分子（CR3、C3aR、C3），粘附分子（ICAM-1）及其受体，在甲流和季节性流感病毒肺炎小鼠模型肺组织中高表达，在模型组血清中促炎因子（TNF-α、IL-6、IFN-γ）高表达，抗炎因子IL-2低表达。首次在小鼠模型中证明了甲流病毒比季节性流感病毒引起的肺炎程度更重些，该结果与2009年《Science》报道的“与季节性流感相比，A型（H1N1）流感病毒在雪貂模型中会引起略微严重的病症相一致”。但甲流对小鼠的致死率比季节性流感低。首次发现抑制补体激活能提高流感肺炎小鼠存活率，减少肺损伤体积，能减轻流感肺炎小鼠的体重下降、改善肺指数、延缓病程，且对细胞因子和粘附分子具有调节作用。该研究结果对阐明补体在流感病毒诱导肺部炎性损伤机制中的作用具有重要意义，为研究新的炎症靶向治疗药物奠定了基础，也为人来流感防治药物的研发提供新的方向和依据。

项目成果

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专利数量（0）
The NS1 protein of influenza A virus interacts with heat shock protein Hsp90 in human alveolar basal epithelial cells: implication for virus-induced apoptosis.
甲型流感病毒的 NS1 蛋白与人肺泡基底上皮细胞中的热休克蛋白 Hsp90 相互作用：对病毒诱导细胞凋亡的影响
  • DOI：
    10.1186/1743-422x-8-181
  • 发表时间：
    2011-04-19
  • 期刊：
    Virology journal
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Zhang C;Yang Y;Zhou X;Yang Z;Liu X;Cao Z;Song H;He Y;Huang P
  • 通讯作者：
    Huang P
The interaction between the PARP10 protein and the NS1 protein of H5N1 AIV and its effect on virus replication.
H5N1禽流感病毒PARP10蛋白与NS1蛋白的相互作用及其对病毒复制的影响
  • DOI：
    10.1186/1743-422x-8-546
  • 发表时间：
    2011-12-16
  • 期刊：
    Virology journal
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Yu M;Zhang C;Yang Y;Yang Z;Zhao L;Xu L;Wang R;Zhou X;Huang P
  • 通讯作者：
    Huang P
流感病毒的检测和分型技术研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    生物技术通讯
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    薛文仲;张斌;王中强;陈琛;张传福;孙岩松;宋宏彬
  • 通讯作者：
    宋宏彬
MicroRNA expression profile of mouse lung infected with 2009 pandemic H1N1 influenza virus.
感染 2009 年大流行 H1N1 流感病毒的小鼠肺部的 MicroRNA 表达谱。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0074190
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wu Z;Hao R;Li P;Zhang X;Liu N;Qiu S;Wang L;Wang Y;Xue W;Liu K;Yang G;Cui J;Zhang C;Song H
  • 通讯作者：
    Song H
SmartAmp快速检测技术及其应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    生物技术通讯
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    戚丽华;张传福;史云;胡晓丰;宋宏彬;刘雪林
  • 通讯作者：
    刘雪林

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    杨贵彬

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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