AMPK家族蛋白激酶的调控机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31130062
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    290.0万
  • 负责人：
    吴嘉炜
  • 依托单位：
    清华大学
  • 学科分类：
    C0501.结构生物学
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2016-12-31

项目摘要

单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）的活性受体内AMP/ATP比例的调控，是调节细胞能量代谢的关键枢纽；此外还有十多个在进化上与AMPK密切相关的蛋白激酶，在细胞极性、神经发育等生理过程中发挥着重要作用。它们共同组成了AMPK蛋白激酶家族，成为2型糖尿病、癌症等疾病药物研发的重要靶标。这些激酶通过磷酸化下游底物在体内发挥功能，活力均受到非常精细和复杂的调控。本项目主要运用结构生物学方法，研究AMPK的空间结构，并结合酶促动力学方法，研究磷酸化、糖原、AMP等调控AMPK活力的分子机制。同时，我们还将研究保守的UBA片段在不同家族成员中的不同作用，对一些重要家族成员展开活力调控机制研究。总之，我们将以蛋白质结构解析为基础，综合运用多种生物化学和分子生物学方法，研究AMPK家族蛋白激酶，特别是AMPK的活力调控机制，以期加深对AMPK家族蛋白激酶生理功能的了解，促进相关药物的研发进程。

结项摘要

单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）是机体代谢调控的关键分子，它通过感知细胞内的AMP/ATP浓度比，调控一系列代谢途径来维持细胞的能量稳态。此外，还有12个蛋白激酶在进化上与AMPK密切相关（AMPK-RK），它们在细胞极性、细胞周期、神经发育、癌症发生等多个领域发挥了重要作用。AMPK和AMPK-RK共同组成了AMPK蛋白激酶家族，是代谢综合征、癌症等疾病药物研发的重要靶标。本项目主要运用结构生物学方法，研究AMPK家族蛋白激酶的空间结构，并结合酶促动力学方法，研究其活力调控的分子机制。在项目实施期间，我们对AMPK感知细胞内AMP/ATP浓度比的分子基础、AMPK的α亚基受其他亚基别构调控的分子机制、UBA结构域在AMPK家族激酶不同成员中的调控作用、以及多个AMPK家族成员分子的活力调控机制方面进行了细致的研究，取得了多项重要进展。通过解析AMPK核心结构域在不同核苷酸结合状态下的晶体结构，我们揭示了AMPK γ亚基上感知细胞内AMP/ATP浓度比的关键位点；综合结构信息和生化实验的结果，我们进一步确认了AMPK α亚基上的自抑制区域（AID，即UBA结构域）的保守调控作用，同时也指认了α亚基上两个关键保守调控元件α-RIM1和α-RIM2，并提出了AMPK别构调控的分子模型；我们解析了不同AMPK家族成员的KD-UBA片段的晶体结构，这些UBA结构域都形成了保守的三螺旋束结构，但与激酶结构域的相互作用却采取了至少三种不同的模式，而且在AMPK家族各个成员的活力调控中发挥着不同的作用；我们解析了MELK蛋白激酶的KD-UBA片段的晶体结构，揭示了氧化还原状态调控MELK激酶活力的结构基础；我们发现SAD-A蛋白激酶具有两个负调控区域（UBA和AIS），协同调控SAD-A的激酶活力，并解析了SAD-A两个不同片段的晶体结构，揭示了UBA和AIS的负调控机制，此外还发现SAD-A的C端KA1结构域能够结合特定脂类，进而提出了与膜定位密切相关的SAD-A蛋白激酶激活模型。这些研究成果大大促进了人们对AMPK家族蛋白激酶的活力调控机制的认识，揭示了蛋白家族内保守结构域在不同成员中执行特异性功能的分子机制，也为相关药物的设计研发提供了崭新的思路和坚实的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Comparative Purification and Characterization of Two HIN Domains, Hematopoietic Interferon-Inducible Nuclear Antigens with a 200-Amino-Acid Repeat, in Murine AIM2-Like Receptors
小鼠 AIM2 样受体中两个 HIN 结构域（具有 200 个氨基酸重复序列的造血干扰素诱导核抗原）的比较纯化和表征
  • DOI：
    10.1271/bbb.130544
  • 发表时间：
    2013-11-01
  • 期刊：
    BIOSCIENCE BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Li, He;Wang, Zhi-Xin;Wu, Jia-Wei
  • 通讯作者：
    Wu, Jia-Wei
Structural insight into the mechanism of synergistic autoinhibition of SAD kinases.
SAD 激酶协同自抑制机制的结构洞察。
  • DOI：
    10.1038/ncomms9953
  • 发表时间：
    2015-12-02
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Wu JX;Cheng YS;Wang J;Chen L;Ding M;Wu JW
  • 通讯作者：
    Wu JW
Structural basis for the Smad5 MH1 domain to recognize different DNA sequences.
Smad5 MH1 结构域识别不同 DNA 序列的结构基础。
  • DOI：
    10.1093/nar/gkv848
  • 发表时间：
    2015-10-15
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Chai N;Li WX;Wang J;Wang ZX;Yang SM;Wu JW
  • 通讯作者：
    Wu JW
Crystal structure of the p38 alpha MAP kinase in complex with a docking peptide from TAB1
p38 α MAP 激酶与 TAB1 对接肽复合物的晶体结构
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Science China Life Sciences
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xin, Feng-Jiao;Wu, Jia-Wei
  • 通讯作者：
    Wu, Jia-Wei
Conserved regulatory elements in AMPK
AMPK 中保守的调控元件
  • DOI：
    10.1038/nature12189
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    Nature
  • 影响因子：
    64.8
  • 作者：
    Chen, L.;Wan, S.;Xin, F.-J.
  • 通讯作者：
    Xin, F.-J.

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其他文献

Dvl2-DIX结构域的SiteⅢ相关突变体结晶及其与Ccd1-DIX的共结晶
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Progress in Biochemistry and Biophysics
  • 影响因子：
    0.3
  • 作者：
    但琼洁;刘奕彤;吴嘉炜;王志新
  • 通讯作者：
    王志新

其他文献

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吴嘉炜的其他基金

ORP家族在细胞器膜接触位点结合/转运脂质的分子机制
  • 批准号：
    91754201
  • 批准年份：
    2017
  • 资助金额：
    280.0 万元
  • 项目类别：
    重大研究计划
Dvl、Ccd1、Axin协同调控Wnt信号通路的分子机制
  • 批准号：
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  • 批准年份：
    2010
  • 资助金额：
    40.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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