β-淀粉样蛋白通过CD36抑制线粒体自噬导致周细胞凋亡引起血脑屏障损伤的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81801204
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    姚承烨
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0908.神经系统屏障和脑脊液循环障碍相关疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The peripheric clearance of Aβ plays an important role in Aβ related cognitive impairment. BBB disruption is the main course of Aβ peripheric clearance dysfunction. In BBB disruption, pericytes injured before endothelial cells. We found that in 10μm Aβ1-40 treated pericytes, CD 36 receptors were highly expressed, which would endocytose Aβ resulting in mitochondria dysfunction and pericytes apoptosis. Based on the previous work, we will use Aβ1-40 stereotaxic injection, combined with applying lentivirus transfection, immunofluorescence, fluorescence-activated cell sorting, transmission electron microscope, magnetic resonance and other methods, to study the mechanism of the BBB disruption caused by pericytes injury which mediated by CD36 through mitochondrial dysfunction. On one hand, Aβ act on mitochondrial directly to induce mitochondrial injury, one the other hand highly expressed CD36 supress AMPK/PINK1/PARKIN pathway to decrease mitophagy. Together, injured mitochondria accumulated in pericytes and led to pericytes apoptosis , BBB disruption, and dysfuntion of Aβ peripheric clearance.
Aβ外周清除机制在Aβ沉积相关认知功能障碍性疾病中十分重要。其中BBB破坏是导致Aβ外周清除障碍的重要原因。在BBB的损伤中，周细胞受损要早于内皮细胞。我们前期发现：在一定浓度Aβ刺激下，周细胞高表达CD36受体，转变为具有吞噬功能的细胞，吞噬Aβ，引起周细胞线粒体功能紊乱，导致周细胞凋亡。本项目拟在此基础上，通过立体定位注射Aβ，结合细胞转染、免疫荧光、流式分选、透射电镜、磁共振显像等技术，阐明Aβ沉积于BBB后，周细胞高表达CD36受体吞噬Aβ。一方面Aβ作用于线粒体引起线粒体损伤；另一方面高表达的CD36受体通过抑制AMPK/PINK1/PARKIN途径抑制线粒体自噬，导致损伤线粒体在周细胞内的大量聚集引起周细胞凋亡，BBB破坏，Aβ外周清除途径受损的分子机制。

结项摘要

项目背景：阿尔茨海默病是一种退行性脑部疾病，至今没有有效治疗方法的全球最常见的痴呆性疾病（约占60%-80%）。超过50%的临床诊断的AD病例存在血管改变，在痴呆症、神经退化和/或脑萎缩发生之前，AD中已经显示出早期血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）破坏和/或功能障碍。Aβ在大脑中的产生和积累被认为是AD淀粉样蛋白假说的标志。周细胞在对AD有毒的Aβ的BBB清除中起关键作用。CD36也是一种参与结合Aβ的膜糖蛋白，对Aβ1-40诱导的血管氧化应激和神经血管功能障碍至关重要，但其在小剂量Aβ1-40刺激周细胞后的表达及作用和机制尚不清楚，尤其周细胞中的CD36在BBB中的作用有可能成为新的治疗AD淀粉样血管病的分子靶点。.研究内容：“周细胞经CD36吞噬Aβ1-40后导致自身功能受损，且引起血脑屏障通透性改变”，从在体APP/PS1小鼠中观察血脑通透性的改变和周细胞的表达改变以及CD36、Aβ、周细胞存在共定位，并建立体外血脑屏障单独培养和共培养模型，探讨Aβ1-40对血脑屏障破坏的影响以及周细胞中CD36在血脑屏障中的作用。并通过离体周细胞单独培养与Aβ1-40共孵育，探讨CD36在Aβ1-40对周细胞细胞损伤的作用及其中的分子机制。重要结果：周细胞（PDGFRβ）、CD36、β淀粉样蛋白存在共定位，且Aβ1-40通过上调周细胞CD36的表达水平导致BBB破坏，siCD36后BBB紧密型增高，渗透性降低。Aβ1-40通过CD36/PINK1/Parkin通路诱导周细胞线粒体自噬依赖的铁死亡。.关键数据：APP/PS1 6月和9月小鼠血脑屏障受损，且周细胞减少，CD36表达降低；APP/PS1 6月小鼠Aβ斑形成，且周细胞表达CD36并与Aβ共定位；周细胞经Aβ1-40处理后高表达CD36；Aβ1-40增加BBB的通透性，下调周细胞CD36的表达后改善了BBB的通透性。Aβ1-40抑制周细胞增值，导致线粒体损伤，并诱导线粒体自噬增加；Aβ1-40导致周细胞线粒体自噬依赖的铁死亡；Aβ1-40通过CD36/PINK1/Parkin通路诱导周细胞线粒体自噬。.科学意义：Aβ1-40诱导的一种新的细胞级联反应，并描绘了周细胞CD36是治疗AD导致的血脑屏障破坏干预的潜在目标，将为预防和改善神经退行性疾病带来新的治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Hydrogen sulfide attenuates ferroptosis and stimulates autophagy by blocking mTOR signaling in sepsis-induced acute lung injury
硫化氢通过阻断脓毒症引起的急性肺损伤中的 mTOR 信号传导来减轻铁死亡并刺激自噬
  • DOI：
    10.1016/j.molimm.2021.12.003
  • 发表时间：
    2022-01-01
  • 期刊：
    MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Li, Jianhua;Li, Mengyu;Yao, Shanglong
  • 通讯作者：
    Yao, Shanglong
GYY4137 alleviates sepsis-induced acute lung injury in mice by inhibiting the PDGFRβ/Akt/NF-κB/NLRP3 pathway
GYY4137 通过抑制 PDGFRβ/Akt/NF-κB/NLRP3 途径减轻小鼠脓毒症引起的急性肺损伤
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2021.119192
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Life Sciences
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    李建华;马嘉敏;李孟玉;陶晶;陈佳艺;姚承烨;姚尚龙
  • 通讯作者：
    姚尚龙
Elevated Levels of miR-144-3p Induce Cholinergic Degeneration by Impairing the Maturation of NGF in Alzheimer's Disease.
阿尔茨海默病中 miR-144-3p 水平升高通过损害 NGF 成熟诱导胆碱能变性
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.667412
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Zhou LT;Zhang J;Tan L;Huang HZ;Zhou Y;Liu ZQ;Lu Y;Zhu LQ;Yao C;Liu D
  • 通讯作者：
    Liu D

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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