小分子自主跨膜机制的分子动力学研究

At present, many small drug molecules or their transport carriers are difficult to enter cells by means of existing transport channels on the cell membrane. Thus passive or unassisted membrane permeation is necessary. Due to its unknown microscopic mechanism, drug development often requires a large number of experiments to screen for active ingredients, which leads to a large cost of money and still slow progresses. This project aims to discover the basic conditions or incentives for small molecules to improve their unassisted transmembrane permeations, such as the specific influences of molecular charges, molecular volume or molecular structural characteristics. And based on these simulation results, we'll strive to construct a more comprehensive theoretical framework for the passive or unassisted transmembrane mechanism of small molecules. Then more complex small molecules will be selected , such as some common drug molecules as the object for further research to reveal the mechanism of the passive transmembrane process based on the comparisons with experimental results.

目前许多药物小分子或者其运输载体难以借助细胞膜上已有的转运通道进入细胞内，自主/独立跨膜是必须的过程，但由于其微观机理不明，药物研发常常需要大量实验筛选有效成分，即使花费了高昂的费用，研发进度依然缓慢。本项目旨在发现关于小分子自主跨膜的基础性条件或者诱因，例如分子电荷、分子体积或分子的结构特征对分子的自主跨膜过程的具体影响，并在此基础上整合分析，力求构建一个较为全面的小分子自主跨膜机制的理论框架。如果过程顺利，将会选择更加复杂的小分子，如一些常见的药物小分子作为对象进行下一步模拟，在与实验结果对照的基础上揭示其自主跨膜过程机理。

小分子的自主跨膜在生物体内是非常重要的生物过程，有助于细胞同外界进行物质交换。影响到小分子跨膜过程的因素可能有电荷、分子体积、分子结构等，为了进一步了解小分子自主跨膜过程的具体机制，本课题分别研究了电荷、分子体积以及综合了电荷和分子体积因素对跨膜过程的影响。在先前钙离子、钠离子、钾离子和氯离子研究的基础上，本课题模拟了水分子和负二价的硫离子的自主跨膜过程，并对所有的离子自主跨膜过程进行了综合对比分析。结果发现，水的跨膜非常简单，几乎不会对磷脂膜造成任何影响，完全符合溶解度扩散模型，自由能势垒也非常低；硫离子的跨膜则会吸引两个钠离子并全程跟随，整个过程对磷脂膜也几乎没有影响。膜形变、水链以及水分子对离子的包围会提高能垒。具体而言，阳离子的自由能受到膜形变和水链的影响更大，而阴离子的自由能则与水分子对离子的包围程度更加相关。更重要的是，如果把离子半径0.5 nm内的所有氧原子（包括磷脂中的氧原子和水分子中的氧原子）的数量作为一个指标——“亲水壳”，则所有离子自由能，包括阳离子和阴离子，都与亲水壳呈现出高度相关性。亲水壳广泛存在于几乎所有小分子的自主跨膜过程中，而且这一指标仅通过简单的模拟就可获得，可能对判断小分子跨膜的势垒高低具有重要的预测价值。另外，研究中也发现分子体积对小分子跨膜的影响在结合分子电荷后会变得更加强烈和复杂。

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