WASH复合体与Ku蛋白的相互作用及其在DNA双链断裂修复中的作用与机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31800648
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    王涛
  • 依托单位：
    齐齐哈尔医学院
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The WASH (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein and SCAR Homolog) is the important Actin nucleation promoting factors in the cytoplasm. The WASH complex is distributed in both cytoplasm and nucleus, but the function of the WASH complex in the nucleus is not clear. By mass spectrometry, co-immunoprecipitation and immunofluorescence, we found that WASH/FAM21, the core members of WASH complex, had interaction with Ku70/Ku80 in the nucleus. It is known that the Ku70/Ku80 heterodimer is the key molecule to initiate the NHEJ (Non-homologous end joining) pathway. We found that knockdown of WASH inhibited the formation of 53BP1 foci which is the DSB (double strand break) marker. This suggests that the nuclear WASH complex may play a role in DNA DSB repair. Therefore this study aims to elucidate the molecular basis of the interaction between WASH complex and Ku70/Ku80, and explore the role and mechanism of WASH in DNA DSB repair. This study would deepen the understanding of the nuclear WASH complex function and DNA damage repair mechanism.
WASH (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein and SCAR Homolog)是细胞浆中重要的促肌动蛋白成核因子。WASH复合体在细胞浆和细胞核内均有分布，但目前WASH复合体在细胞核内的功能尚不明确。利用质谱鉴定、免疫共沉淀和免疫荧光技术，我们发现在细胞核内WASH复合体核心成员WASH/FAM21与Ku70/Ku80存在相互作用。已知Ku70/Ku80二聚体是启动DNA非同源末端连接途径的关键分子。我们发现沉默WASH会抑制DNA双链断裂标志分子53BP1的foci形成。这提示在细胞核内WASH复合体可能在DNA双链断裂修复中发挥作用。因此本项目拟分析WASH复合体与Ku70/Ku80相互作用的分子基础，探索WASH在DNA双链断裂修复方面的作用和机制，以加深对细胞核内WASH复合体功能和DNA损伤修复机制的理解。

结项摘要

作为一种促成核因子，WASH通过激活Arp2/3调控内体的分选和转运。越来越多的证据支持WASH存在于细胞核中，并且在细胞核内WASH调节基因转录和自噬。因此细胞核内WASH的功能和机制是WASH研究领域的关键科学问题之一。在本研究中，我们确证了WASH/FAM21与多种非同源末端连接（NHEJ）因子Ku70、Ku80和DNA-PKcs的相互作用，并且发现Ku70/Ku80能够募集WASH/FAM21至DNA双链断裂（DSB）位点。重要的是，WASH缺失增加了细胞对etoposide诱导的DSBs的敏感性，损害了细胞的修复能力，降低了NHEJ的效率。其机制在于WASH的缺失迟滞了DNA损伤后H2AX和KAP1的磷酸化，抑制了染色体的解凝和NHEJ因子XLF和DNA-ligase 4向DSBs的募集。此外，WASH在DNA修复中的功能依赖于其保守的VCA结构域和Arp2/3激活。总之，我们的工作揭示了WASH通过NHEJ通路调控DNA修复的作用及其分子机制。本课题的完成为解析细胞核内WASH的功能和进一步理解DNA修复的机制提供了新的视角和切入点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
WASH通过与核内不均一核糖核蛋白A1(hnRNP A1)的相互作用调控选择性剪接和基因转录
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    洪瑜;都晓辉;洪鲜;王涛;邓志会
  • 通讯作者：
    邓志会
WASH interacts with Ku to regulate DNA double-stranded break repair.
WASH与Ku相互作用调节DNA双链断裂修复
  • DOI：
    10.1016/j.isci.2021.103676
  • 发表时间：
    2022-01-21
  • 期刊：
    iScience
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Wang T;Du XH;Hong Y;Hong X;Fan L;Zhou JW;Sun H;Ge J;Billadeau DD;Deng ZH
  • 通讯作者：
    Deng ZH

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其他文献

考虑安全性与正常使用性能的大件车辆过桥评估方法
  • DOI：
    10.6052/j.issn.1000-4750.2020.07.0490
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    工程力学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    袁阳光;周广利;高文博;韩万水;王涛;王俊峰
  • 通讯作者：
    王俊峰
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  • 影响因子：
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  • 发表时间：
    2017
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  • 作者：
    王涛;许永生;张迎春;谢成清
  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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    激光与光电子学进展
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  • 作者：
    王亚辉;赵乐;张倩;乔丽君;王涛;张建忠;张明江
  • 通讯作者：
    张明江

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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