SIRT6调控线粒体-内质网结构偶联损伤在银屑病中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81903214
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    王媛
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H1202.皮肤免疫性疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease which characterized by hyperplasia and abnormal differentiation of keratinocytes, however, the mechanism is not clarified. Recent studies have found that endoplasmic reticulum stress plays a role in the pathogenesis and development of psoriasis, and mTORC1 can regulate endoplasmic reticulum stress. Endoplasmic reticulum stress mediates mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane (MAM) injury and further affects mitochondrial function. Preliminary experiments showed that Sirt6 was highly expressed in the skin of patients and mice with psoriasis. Sirt6 silencing inhibited the expression of mTORC1. Results from preliminary experiments indicated that the expression of MAM marker protein GRP75 was increased in the skin tissue of mice with psoriasis. Therefore, we speculated that Sirt6 mediates MAM injury by regulating mTORC1/ endoplasmic reticulum stress, thereby affecting mitochondrial function, keratinocytes proliferate, differentiate, and inflammation. This project intends to study the effect of Sirt6 on keratinocytes proliferation, differentiation and inflammation by using cell and animal experiments. The effects of Sirt6 on endoplasmic reticulum stress were studied through exploring the regulation of Sirt6 on mTORC1. Further, the influence and related mechanisms of Sirt6 on MAM and mitochondrial function were studied. This project will clarify the role and mechanism of MAM in the pathogenesis of psoriasis and lay the foundation for exploring the new therapy for this disease.
银屑病是慢性炎症性皮肤病，角质形成细胞过度增生和分化异常是主要病理特征，但具体机制未阐明。最近研究发现，内质网应激在银屑病发病机制中发挥作用，而mTORC1能够调控内质网应激；内质网应激介导线粒体-内质网结构偶联（MAM）损伤，进而影响线粒体功能。我们预实验显示，Sirt6在银屑病患者及银屑病小鼠模型皮肤中高表达，Sirt6沉默可抑制mTORC1表达；小鼠模型皮肤组织中MAM标志蛋白GRP75表达升高。因此推测，Sirt6通过调控mTORC1/内质网应激介导MAM损伤，进而影响线粒体的功能，影响角质形成细胞增殖、分化和炎症。本项目拟从细胞与动物实验入手，研究Sirt6对角质形成细胞增殖、分化以及炎症的影响；通过探索Sirt6对mTORC1的调控作用，介导内质网应激，进而研究Sirt6对MAM以及线粒体功能的影响和相关机制。该课题将阐明MAM在银屑病发病机制中的作用，并为探索新疗法奠定基础。

结项摘要

银屑病是慢性炎症性皮肤病，角质形成细胞过度增生和分化异常是其主要表现，但机制未阐明。研究内容主要包括以下三部分：.（1）研究Sirt6是否通过mTOR信号通路促进银屑病的进程：采用M5诱导人角质形成细胞HaCaT制备银屑病细胞模型。结果显示，M5处理后sirt6及mTORC1-Raptor、mTORC1-PRAS40、mTORC2-Rictor、mTORC2-SIN1基因表达水平均显著上调。sirt6 shRNA慢病毒感染显著上调Rictor及SIN1的表达水平，但对Raptor和PRAS40以及mTORC2下游基因FOXO1A和FOXO3A表达水平无显著影响。银屑病皮损部位sirt6、Rictor及SIN1的表达水平显著升高。以上结果未能证实sirt6是否能调控mTORC2。.（2）miR-142-3p在M5诱导的角质形成细胞中的作用及其机制：M5诱导人角质形成细胞HaCaT中miR-142-3p表达水平显著升高。M5刺激促进了细胞增殖、抑制了细胞凋亡、促进了炎性细胞因子的分泌，而miR-142-3p inhibitor转染抑制了M5的以上作用。荧光素酶报告基因实验及功能实验证实Sema3A是miR-142-3p的靶分子，Sema3A敲低部分逆转了miR-142-3p对HacaT细胞增殖、凋亡和细胞因子分泌的影响。综上，miR-142-3p敲减可以通过靶向Sema3A改善M5诱导的银屑病细胞模型的增殖、凋亡和炎症反应。.（3）CircVAPA在M5诱导的角质形成细胞中的作用及其机制：CircVAPA在银屑病患者皮损部位和M5诱导银屑病细胞模型中高表达。在M5诱导的HacaT细胞中，敲低CircVAPA，能抑制炎性因子分泌，降低细胞活性，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。miR-125b-5p在HacaT银屑病细胞模型中以及银屑病患者皮肤组织中低表达；银屑病患者皮肤组织中CircVAPA与miR-125b-5p表达水平呈负相关。荧光素酶报告基因实验、RIP实验及功能实验证实miR-125b-5p是CircVAPA靶分子。Sirt6在HacaT银屑病细胞模型中以及银屑病患者皮肤组织中高表达；银屑病患者皮肤组织中sirt6与miR-125b-5p表达水平呈负相关，CircVAPA与sirt6表达水平呈正相关。荧光素酶报告基因实验、RIP实验及功能实验证实sirt6是miR-1

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Repression of miR-142-3p alleviates psoriasis-like inflammation by repressing proliferation and promoting apoptosis of keratinocytes via targeting Sema3A
抑制 miR-142-3p 通过抑制增殖并通过靶向 Sema3A 促进角质形成细胞凋亡来减轻银屑病样炎症
  • DOI：
    10.1016/j.mcp.2020.101573
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Molecular and Cellular Probes
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Dingwei Zhang;Yuan Wang;Yumin Xia;Jia Huo;Yanfei Zhang;Peiwen Yang;Yuhui Zhang;Xiaoxue Wang
  • 通讯作者：
    Xiaoxue Wang

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其他文献

1990-2019年中国居民房颤发病和死亡趋势分析及预测
  • DOI：
    10.16386/j.cjpccd.issn.1004-6194.2022.06.003
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国慢性病预防与控制
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周利慧;王媛;李书;侯亚冰;张馨予;王耀刚
  • 通讯作者：
    王耀刚
人类疱疹病毒6型感染所致儿童急性坏死性脑病一例
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn113694-20200503-00323
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华神经科杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    唐志慧;梅道启;王媛;陈国洪;马燕丽;陈晓轶;梅世月;张耀东;王潇娜;董世杰
  • 通讯作者：
    董世杰
多模态模型的胡杨林语义信息描述与识别
  • DOI：
    10.13568/j.cnki.651094.2019.04.014
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    计算机工程与设计
  • 影响因子：
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  • 作者：
    王媛;阿里甫·库尔班;李均力;吕亚龙;阿依加马力·克然木
  • 通讯作者：
    阿依加马力·克然木
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  • DOI：
    10.1088/1674-1056/22/2/020306
  • 发表时间：
    2013-02
  • 期刊：
    Chinese Physics B
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    王媛;计新
  • 通讯作者：
    计新
高发慢性病对老年人全因死亡影响的前瞻性研究
  • DOI：
    10.16386/j.cjpccd.issn.1004-6194.2020.01.005
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国慢性病预防与控制
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曹志;程杨杨;王媛;孙俐;徐富升;王耀刚
  • 通讯作者：
    王耀刚

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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