遗传修饰基因对Hb H病临床表型多样性的作用

αthalassemia is one of the most common single gene disorder in the Southern China. Hemoglobin H (Hb H)disease is used to indicate a clinical condition of intermediate gravity ofα thalassemia, which encompasses a wide phenotypic spectrum spanning from asymptomatic to embryonic lethality. The mechanism of phenotypic diversity remain confused. Here we try to provide new information of the genotype-phenotype correlation in the Hb H disease patients from the prospective of genetic modifier genes. Deletional and undeletional Hb H disease patients are recruited for this study, and they are divided into three groups according to their clinical severity: Mild, Moderate and Severe. In these three patients groups and normal congtrol groups, analysis of the molecular characterization of some specific SNPs of some tag genes（HBB，GATA1，NF-E2 and EKLF） and haplotype formed by these SNPs are performed to evaluatiing their genetic contribution towards the clinical phenotype. Next, in order to discover novel functional variants,some selected target genes（Brg1，PIP4KIIA and AHSP） are sequenced in the samples of selected patients.The influence of these functional variants on the mRNA expression level of the target gene are anlayzed. The expression impact of α globin and other erythroid development factor caused by the expressed alteration of the target gene are analyzed in the erythroid progenitor cells. According to above analysis results, the molecular mechanism of the functional variants aggravate the clincal phenotype of Hb H disease is clarified. This study analyzed the mechanism of how the genetic modifer genes modifing the phenotype from both SNPs sites/haplotype and functional variants directions.It will be useful in prenatal diagnosis and genetic counseling of Hb H disease.

α地中海贫血是对我国南方人群健康影响最大的单基因病之一。中间型α地中海贫血又称Hb H病，其患者表型从无症状到胚胎期致死，显示高度的临床异质性。这一现象用现有知识尚不能加以解释。本课题首次从遗传修饰基因的角度为阐明此类患者基因型与表现型的对应关系增添新的信息。通过分析表型为轻度、中度和重度的三组Hb H病例与正常对照组中HBB、GATA1、NF-E2和EKLF等基因的tagSNPs位点及单倍型的结构特点，评估这些位点修饰疾病表型的遗传贡献度。在选定病例中对Brg1、PIP4KIIA和AHSP基因进行测序以发现新的功能性变异；在红系祖细胞平台上分析该功能性变异对α珠蛋白和红系发育因子表达的影响；从而阐明该变异加重Hb H病表型的分子机制。本研究同时从SNPs位点及单倍型和功能性变异两个方向分析修饰基因影响表型的作用机制，可为HbH病的产前诊断和针对性遗传咨询提供理论依据。

α地中海贫血是对我国南方人群健康影响最大的单基因病之一。中间型α地中海贫血又称Hb H 病，其患者表型从无症状到胚胎期致死，显示高度的临床表型多样性。其临床处置具有较大争议，主要原因是基因型和表型的对应关系尚未完全阐明。本项目拟通过分析大量Hb H病病例的发病原因，弄清致病主基因α珠蛋白基因型以及一些修饰基因对该疾病表型强弱的影响程度，从而为该病的临床诊断和遗传咨询提供新的信息。本课题取得了如下研究成果：①发现一个世界首报的α珠蛋白基因簇上的新突变。此突变复合东南亚缺失突变（- - SEA/）导致一例罕见的呈现中度贫血的Hb H病患儿。这一发现丰富了地贫的致病突变数据库，加深了对中国人群地贫突变谱的认识。同时我们还分析了这一融合基因的发生机制，为研究地贫基因的分子进化机制的研究提供了参考。②系统分析了红系特异转录因子KLF1对α-地中海贫血个体表型的影响作用，并进而确定了与Hb H病严重程度具有显著相关性的遗传修饰因素。我们对1468例无血缘关系的α-地中海贫血个体（742例α-地中海贫血携带者和726个HbH病患者）的珠蛋白基因型和KLF1基因型进行测定，再结合表型数据进行分析。在α-地中海贫血携带者群体，发现合并KLF1突变将导致α-地中海贫血携带者个体MCV和MCH下降伴随Hb A2和Hb F升高。而在HbH病群体，采用二元逻辑回归分析四种潜在修饰因素（HBA基因型，HBB基因型，KLF1基因型和性别）对疾病表型严重的影响程度。结果提示除KLF1基因型外，其他3种因素均与Hb H病严重程度有显著性关联。这一结果是首次针对Hb H病的严重程度进行多因素分析，大约有73.6%的Hb H病患者的表型严重程度可以据此解释。③设计了一种新的准确分析基因组大缺失突变的分子结构的研究策略，并应用此策略成功确定了一个235kb的缺失突变的断裂点，从而对一例疑难Hb H病的病例的发病原因进行了确诊。综上所述，本项目的研究结果为HbH 病的产前诊断和开展针对性遗传咨询提供了新的理论依据。本课题按照申请书的研究计划稳步进行，研究计划无重大调整和变动，部分内容在后续总结完善中。与本项目研究直接相关的研究结果已发表SCI期刊文章两篇（Blood Cells, Molecules and Diseases，2013和Clinical Genetics，

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