PRRT2介导的钠离子通道Nav1.2功能障碍在发作性动作诱发性运动障碍发病中的作用研究

Paroxysmal kinesigenic dyskinesia is the typical subtype of paroxysmal dyskinesia and is highly clinical and genetic heterogeneous. It is considered as channelopathy due to its clinical features and the effective response to carbamazepine. PRRT2 mutations are the major cause of PKD whereas the mechanism of either PKD or PRRT2 is unclear. In the previous study, we found the interaction between PRRT2 and Scn2a, a protein responsible for the alpha subunit of voltage-gated sodium channel 1.2. Mutant Scn2a has been proved causing benign familial neonatal seizure/benign familial infant seizure (BFNIS/BFIS). Interestingly, BFNIS/BFIS is one of the core phenotypes of PRRT2-Related Disorders. Thus, we speculate that mutant PRRT2 might interfere with the function of voltage-gated sodium channel via Scn2a and the dysfunction of sodium channel may play a role in the mechanism of PKD. In the present project, we will apply immunoprecipitation, immunohistochemistry, immunoflurescene and whole cell patch clamp on PRRT2 conditional knockout mice and iPS cells induced from human dermal fibroblasts to clarify the role of PRRT2-mediated sodium channel dysfunction in the pathogenesis of PKD.

发作性动作诱发性运动障碍(PKD)是发作性运动障碍疾病中的典型疾病，其发病具有发作性、发作间期正常以及对卡马西平高度敏感的特征，提示其发病与离子通道的相关性。PKD的发病机制尚不明确，PRRT2基因是其主要致病基因，我们的前期研究发现PRRT2与Scn2a存在相互作用。突变Scn2a已发现可导致良性家族性新生儿/婴儿惊厥（BFNS/BFIS）的发生，而BFNS/BFIS同时是PRRT2相关疾病的核心表型之一。因此我们推测在PKD的发病中PRRT2可能通过与Scn2a的相互作用影响钠离子通道Nav1.2的功能。在本研究中，我们利用PRRT2条件敲除小鼠、人皮肤成纤维细胞诱导的iPS细胞等，运用免疫共沉淀、免疫组化、免疫荧光、全细胞膜片钳技术等验证PRRT2与Scn2a的相互作用，鉴定两者相互作用结构域，探索突变PRRT2对钠离子通道功能的影响，从而明确钠离子通道障碍在PKD发病机制中的作用。

发作性动作诱发性运动障碍(PKD)是发作性运动障碍疾病中的典型疾病，其发病具有发作性、发作间期正常以及对卡马西平高度敏感的特征，提示其发病与离子通道的相关性。PKD的发病机制尚不明确，PRRT2基因是其主要致病基因，我们在本研究中发现PRRT2与ATP1A2存在相互作用，ATP1A2具有离子通道属性，参与神经元细胞的兴奋性氨基酸释放。而我们在临床研究中也发现PKD患者存在电生理检查方面的异常。通过进一步针对PRRT2基因阴性的PKD患者全外显子测序发现，与癫痫相关的基因同样可以导致PKD的发生。这些结果提示发作性动作诱发性运动障碍与部分神经系统发作性疾病尤其是癫痫在致病机制上存在共通之处，为后续的研究指示了方向。

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