Pd催化“一锅”法不对称合成手性螺环四氢吲嗪类化合物的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21662049
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    41.0万
  • 负责人：
    崔宝东
  • 依托单位：
    遵义医科大学
  • 学科分类：
    B0106.不对称合成
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Chiral indolizidine has emerged as an important structure motif in the natural alkaloids and bioactive molecules. Developing efficient and asymmetric synthetic methodologies for highly stereoselective construction of chiral spirocyclic indolizidines with novel structures is still challenging. Based on our previous studies, we found that a series of racemic spirocyclic tetrahydroindolizidine-oxindoles could be smoothly obtained in up to 86% yield via palladium catalyzed “one pot” cascade nucleophilic substitution/oxidative coupling reaction of 3-pyrrolyl-oxindoles with 1-bromo-2-(bromomethyl)benzenes, which revealed that not only 3-pyrrolyl-oxindoles was high activity of nucleophilic, but also C2 position of pyrrolyl ring could be used as the active site in the C-H functional reaction. In this project, the key point is stressed on the palladium catalyzed asymmetric “one pot” cascade allylation/oxidative cyclization reaction between 3-pyrrolyl oxindoles/dihydropyrrolidones, 5-pyrrolyl-pyrazolones/isoxazolones and allyl carboxylate esters for highly stereoselective construction of chiral spirocyclic tetrahydroindolizidine-oxidoles/dihydropyrrolidones and tetrahydroindolizidine- pyrazolones/isoxazolones with new structures, as well as to further explore the reaction mechanism, which will establish the foundation for new cascade reactions design and the synthesis of other chiral spirocyclic compounds.
手性吲嗪是构成天然生物碱与药物活性分子的重要结构单元。如何采用高效的不对称合成方法学，实现新结构手性螺环吲嗪类化合物的高立体选择性合成，仍具有一定的挑战性。基于前期研究，我们发现Pd能够催化3-吡咯氧化吲哚与2-溴苄溴的亲核取代/氧化偶联“一锅”串联反应，以高达86%的收率获得一系列消旋的螺[四氢吲嗪-氧化吲哚]类化合物，研究表明此类底物不仅具有较高的亲核活性，吡咯环的C2位也可以作为C-H活化反应的位点。因此，本项目将重点研究Pd催化3-吡咯氧化吲哚/二氢吡咯酮、5-吡咯吡唑啉酮/异噁唑酮与烯丙基羧酸酯的不对称烯丙基化/氧化环化“一锅”串联反应，高立体选择性构建新结构的手性螺[四氢吲嗪-氧化吲哚/二氢吡咯-2-酮]与螺[四氢吲嗪-吡唑啉酮/异噁唑酮]类化合物，并进一步探索此类底物参与的金属催化的串联反应的相关规律，为设计新的串联反应与其他新结构的手性螺环化合物的合成建立基础。

结项摘要

本项目研究以合成结构多样化的以螺环吲嗪-氧化吲哚为代表的螺环氧化吲哚类化合物为导向，通过设计与合成含吡咯或吲哚等特征结构单元的双活性位点底物，并进一步构建其参与的串联反应体系，实现新结构螺环类分子的高效合成。主体内容包括以下三个方面：.（1）3-吡咯/吲哚氧化吲哚与2-溴甲基芳基溴化物的串联反应研究：设计与合成了两类具有双活性位点的3-吡咯/吲哚氧化吲哚底物，建立了钯催化的最优的C-H键活化串联反应体系，合成了系列新结构的螺环吲嗪-氧化吲哚与螺环苯并咔唑-氧化吲哚类化合物(46个，高达92%产率)。.（2）3-氨基氧化吲哚参与的串联反应研究：设计与合成了具有双活性位点的3-氨基氧化吲哚底物，分别考察了过渡金属酮、钯以及有机手功能硫脲催化的串联反应，合成获得了螺环二氢吲哚/吡咯氧化吲哚与手性高烯丙基胺-氧化吲哚三类化合物(90个，高达98%产率、>99:1 dr、>99% ee)。.（3）拓展研究了靛红-MBH碳酸酯参与的不对称串联反应：设计与合成了可在路易斯碱催化下原位产生双活性位点的靛红-MBH碳酸酯底物，分别考察了手性胺催化的其与3-芳烯基氧化吲哚/β,γ-不饱和-α-羰基酸酯的不对称(3+2)环加成反应，高立体选择性合成了两类含毗邻三碳手性中心的螺环氧化吲哚化合物(41个，高达91%产率、>99:1 dr、>99% ee)。.本项目研究有效丰富了螺环氧化吲哚分子结构的多样性，为新药研发提供了重要物质基础，并总结得出以下关键点：（1）证实了3-吡咯氧化吲哚、3-吲哚氧化吲哚、3-氨基氧化吲哚等底物的双反应活性。（2）首次发现3-吡咯/吲哚氧化吲哚底物中羰基对金属催化的C-H键活化过程的协助导向作用。（3）发现了2-亚甲基丙二醇单酯作为烯丙基化试剂的合成新功能，为后续开展相关系统性研究奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition Reaction of Isatin-Derived MBH Carbonates with 3‑Methyleneoxindoles: Enantioselective Synthesis of 3,3′-Cyclopentenyldispirooxindoles Incorporating Two Adjacent Quaternary Spirostereocenters
靛红衍生的 MBH 碳酸酯与 3-亚甲基氧吲哚的不对称 [3 2] 环加成反应：包含两个相邻四元螺立体中心的 3,3-环戊烯基二螺氧吲哚的对映选择性合成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    The Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yu Chen;Bao-Dong Cui;Yi Wang;Wen-Yong Han;Nan-Wei Wan;Mei Bai;Wei-Cheng Yuan;Yong-Zheng Chen
  • 通讯作者：
    Yong-Zheng Chen
Enantioselective Synthesis of Spiro-oxindole-based 3,4-Dihydropyrroles via a Michael/Cyclization Cascade of 3-Aminooxindoles with 2-Enoylpyridines
通过 3-氨基吲哚与 2-烯酰吡啶的 Michael/环化级联对映选择性合成基于螺吲哚的 3,4-二氢吡咯
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Organic & Biomolecular Chemistry
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Baodong Cui;Yu Chen;Jing Shan;Lei Qin;Changlun Yuan;Yi Wang;Wenyong Han;Nanwei Wan;Yongzheng Chen
  • 通讯作者：
    Yongzheng Chen
Synthesis of chiral spiro-cyclopentene/cyclopentadiene-oxindoles through an asymmetric [3 + 2] cycloaddition of isatin-derived MBH carbonates and β,γ-unsaturated α-keto esters
通过靛红衍生的 MBH 碳酸酯和 β,γ-不饱和 α-酮酯的不对称 [3 2] 环加成合成手性螺环戊烯/环戊二烯-吲哚
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Yu Chen;Bao-Dong Cui;Mei Bai;Wen-Yong Han;Nan-Wei Wan;Yong-Zheng Chen
  • 通讯作者：
    Yong-Zheng Chen
Sequential Nucleophilic C(sp3)-Benzylation/C(sp2)-H Arylation for the Synthesis of Spiro[oxindole-3,5′-pyrrolo[2,1-a]isoquinolines]
连续亲核 C(sp3)-苄基化/C(sp2)-H 芳基化用于合成螺[oxindole-3,5â2-吡咯并[2,1-a]异喹啉]
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    European Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Tinglei Zhang;Baodong Cui;Wenyong Han;Nanwei Wan;Mei Bai;Yongzheng Chen
  • 通讯作者：
    Yongzheng Chen
Synthesis of 2,3’-spirobi[indolin]-2-ones enabled by a tandem nucleophilic benzylation/C(sp2)–N cross-coupling reaction sequence
通过串联亲核苄基化/C(sp2)-N交叉偶联反应序列合成2,3-螺二[吲哚啉]-2-酮
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Organic & Biomolecular Chemistry
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Baodong Cui;Jing Shan;Changlun Yuan;Wenyong Han;Nanwei Wan;Yongzheng Chen
  • 通讯作者：
    Yongzheng Chen

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其他文献

两相体系中羟化酶催化1,2,3,4-四氢喹啉不对称羟基化反应
  • DOI：
    10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.16010
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    合成化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李珂;杨敏;崔宝东;陈永正
  • 通讯作者：
    陈永正
新型螺[氧化吲哚-3,3'-吡唑]-5'-二氟甲基-4'-甲酸酯类化合物的合成
  • DOI：
    10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.05.17201
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    合成化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    韩文勇;赵佳;崔宝东;陈永正
  • 通讯作者：
    陈永正

其他文献

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崔宝东的其他基金

基于2-羟甲基烯丙酯新反应性的组合催化反应设计与合成应用
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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