基于HATs靶点的天然小分子化合物LXD-070抗胃癌机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81472242
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    王玉刚
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Histone deacetylase (HATs) is a key protease catalyzed acetylation, which is closely related with the development of gastric cancer through mediating aberrent acetylation. Therefore, HATs may be an important new target for prevention and treatment of gastric cancer. In previous study, we isolated a new inhibitor of HATs, LXD-070, from 4406 kinds of natural monomer compounds on the basis of identifing acetylation proteins and sites in human gastric cancer, and we found that LXD-070 significantly inhibited proliferation of gastric cancer cells. However, the detailed mechanism is unclear. Next, we will systematically study the molecular mechanism of LXD-070 against gastric cancer. The topic mainly focus on: ① To investigate the effects of LXD-070 on cell cyle and apoptosis of gastric cancer cell lines, and its mechanisms; ② To explore the regulation mechanism of acetylation for LXD-070 on gastric cancer cell lines; ③ To clear the influence of LXD-070 on gastric cancer cell clines chromatin structure; ④ To illuminate the impact of LXD-070 on the progression of gastric cancer through regulating acetylation in vitro and in vivo. Through the above research, we will reveal the key role played by HATs inhibitor in gastric carcinoma abnormal modification of deacetylases, provide new molecular targets for clinical treatment of gastric cancer; and offer theoretical basis and new ideas for developing anti-tumor compounds.
组蛋白乙酰化酶(HATs)是催化蛋白乙酰化的关键蛋白酶，其介导的蛋白乙酰化修饰异常与胃癌发生发展密切相关，因此，HATs可能是胃癌防治的一个新的重要靶点。前期在人胃癌组织中成功鉴定了近千种乙酰化修饰蛋白及位点的基础上；通过筛选4406种天然产物中分离的单体化合物，我们发现一种新的HATs抑制剂LXD-070，初步证实其具有抑制胃癌细胞增殖的活性，然而，详细机制尚不清楚。本课题拟系统性研究LXD-070抗胃癌的分子机制。主要聚焦于：①LXD-070对胃癌细胞周期、凋亡的影响及机制；②LXD-070对胃癌细胞蛋白乙酰化调控机制；③LXD-070对胃癌细胞染色质结构的影响。④体内外研究LXD-070通过对乙酰化调控对胃癌进展的影响。通过上述研究揭示HATs抑制剂LXD-070在胃癌蛋白乙酰化修饰异常中所起的关键作用，为胃癌临床治疗提供新的分子靶点；为开发抗胃癌化合物提供理论依据和新思路。

结项摘要

组蛋白乙酰化酶(HATs)是催化蛋白乙酰化的关键蛋白酶，其介导的蛋白乙酰化修饰异常与胃癌发生发展密切相关，因此，HATs可能是胃癌防治的一个新的重要靶点。前期在人胃癌组织中成功鉴定了近千种乙酰化修饰蛋白及位点的基础上；通过筛选4406种天然产物中分离的单体化合物，我们发现一种新的HATs抑制剂LXD-070，初步证实其具有抑制胃癌细胞增殖的活性，然而，详细机制尚不清楚。本课题拟系统性研究LXD-070抗胃癌的分子机制。主要聚焦于：①LXD-070对胃癌细胞周期、凋亡的影响及机制；②LXD-070对胃癌细胞蛋白乙酰化调控机制；③LXD-070对胃癌细胞染色质结构的影响。④体内外研究LXD-070通过对乙酰化调控对胃癌进展的影响。为解决筛选到的高效抗胃癌化合物冬凌草甲素水溶性差以及无靶向性的缺点，本课题组构建了外泌体装载冬凌草甲素-磺化铝酞菁与光动力协同胃癌治疗体系Ori-AlPcS-Exo，疗效评价发现该体系具有较好的肿瘤组织靶向性。通过上述研究揭示HATs抑制剂LXD-070在胃癌蛋白乙酰化修饰异常中所起的关键作用，为胃癌临床治疗提供新的分子靶点；为开发抗胃癌化合物提供理论依据和新思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Ebselen suppresses inflammation induced by Helicobacter pylori lipopolysaccharide via the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway
Ebselen 通过 p38 丝裂原激活蛋白激酶信号通路抑制幽门螺杆菌脂多糖诱导的炎症
  • DOI：
    10.3892/mmr.2018.8641
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Molecular Medicine Reports
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Xu Ling;Gong Changguo;Wei Jue;Wang Ting;Meng Wenying;Shi Min;Wang Yugang;Li Guangming;Shi M;Wang YG
  • 通讯作者：
    Wang YG
DDX11-AS1 as potential therapy targets for human hepatocellular carcinoma.
DDX11-AS1作为人类肝细胞癌的潜在治疗靶点
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.17409
  • 发表时间：
    2017-07-04
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shi M;Zhang XY;Yu H;Xiang SH;Xu L;Wei J;Wu Q;Jia R;Wang YG;Lu XJ
  • 通讯作者：
    Lu XJ
Long non-coding RNA CASC15 regulates gastric cancer cell proliferation, migration and epithelial mesenchymal transition by targeting CDKN1A and ZEB1.
长非编码RNA CASC15通过靶向CDKN1A和ZEB1调控胃癌细胞增殖、迁移和上皮间质转化
  • DOI：
    10.1002/1878-0261.12187
  • 发表时间：
    2018-06
  • 期刊：
    Molecular oncology
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Wu Q;Xiang S;Ma J;Hui P;Wang T;Meng W;Shi M;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y
Oridonin, a novel lysine acetyltransferases inhibitor, inhibits proliferation and induces apoptosis in gastric cancer cells through p53- and caspase-3-mediated mechanisms.
冬凌草甲素是一种新型赖氨酸乙酰转移酶抑制剂，通过 p53 和 caspase-3 介导的机制抑制胃癌细胞增殖并诱导细胞凋亡
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8033
  • 发表时间：
    2016-04-19
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shi M;Lu XJ;Zhang J;Diao H;Li G;Xu L;Wang T;Wei J;Meng W;Ma JL;Yu H;Wang YG
  • 通讯作者：
    Wang YG
DDR2 Induces Gastric Cancer Cell Activities via Activating mTORC2 Signaling and Is Associated with Clinicopathological Characteristics of Gastric Cancer
DDR2通过激活mTORC2信号传导诱导胃癌细胞活性并与胃癌的临床病理特征相关
  • DOI：
    10.1007/s10620-016-4116-3
  • 发表时间：
    2016-03
  • 期刊：
    Digestive Diseases and Sciences
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang Yu-Gang;Li Zhao-Shen;Xu Ling;Jia Rong-Rong;Wu Qiong;Wang Ting;Wei Jue;Ma Jia-Li;Shi Min;Li ZS
  • 通讯作者：
    Li ZS

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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