调控巨噬细胞极化的microRNA分子鉴定及其在CVB3诱导的急性病毒性心肌炎中的作用

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基本信息

  • 批准号：
    81472017
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    吕坤
  • 依托单位：
    皖南医学院
  • 学科分类：
    H2604.免疫学检验
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31
  • 项目参与者：
    张莺莺； 郭文俊； 李娟； 唐宗生； 徐洪海； 所起凤； 张梦莹； 钟民； 杨斌；
  • 关键词：
    巨噬细胞微小RNA极化CVB3

项目摘要

Viral myocarditis (VMC) is a kind of clinical common infectious disease of cardiovascular system. Accumulating documents indicated that cardiac injury was associated with heart-infiltrating macrophages and differentially polarizated macrophages played a role in VMC. However, mechanisms that underlie macrophage polarization remain largely undefined. MicroRNAs are short inhibitory non-coding RNAs that block the translation and play important biological roles in cell development, differentiation and immune regulation. Our preliminary experiments found that differentially expressed microRNA profiles existed in polarizated macrophages in vitro, indicating that individual microRNA may play a role in macrophage polarization. The differential expression of selected miRNAs was validated by real-time qRT-PCR: miR-155-5p was upregulated and miR-125-5p was downregulated in heart infiltrated macrophages from CVB3 infected male and female mice, respectively. In the present study, we aim to screen individual microRNAs associated with macrophage polarization by comparative analysis of microRNAs profiles in polarized macrophages. Besides, we will explore the possible mechanisms of individual microRNAs in regulating macrophage polarization and its potential role in VMC. Meanwhile, we will identify mRNA targets binding to individual microRNA. Our study will help to further understand the mechanism of VMC and provide a novel therapeutic strategy in treating inflammatory cardiac disease.
研究发现，病毒性心肌炎时心肌细胞损伤与巨噬细胞浸润有关，不同极化状态的巨噬细胞在病毒性心肌炎发病过程中发挥重要作用。然而，调控巨噬细胞极化的机制尚不清楚。申请人前期发现，体外极化的巨噬细胞miRNA表达谱存在差异；进一步研究发现，CVB3感染的雌、雄小鼠心脏浸润巨噬细胞（M2/M1）分别高表达miR-125b和miR-155，提示上述两个miRNAs参与了M1/M2极化过程,然而其机制不明。本研究中，我们拟比较分析体内外不同极化状态的巨噬细胞miRNA表达谱的变化，从而筛选出调控巨噬细胞极化的个体miRNA；通过生物信息学预测和报告载体实验鉴定其靶基因；通过阻断或过表达等方法，体内外观察个体miRNA调节靶基因表达和功能对巨噬细胞极化的影响及其在病毒性心肌炎发病过程中的作用，从而为病毒性心肌炎的发病机制研究和生物学防治提供新的理论基础和实验依据。

结项摘要

研究发现，病毒性心肌炎时心肌细胞损伤与巨噬细胞浸润有关，不同极化状态的巨噬细胞在病毒性心肌炎发病过程中发挥重要作用。然而，调控巨噬细胞极化的机制尚不清楚。申请人前期发现，体外极化的巨噬细胞miRNA表达谱存在差异；进一步研究发现，CVB3感染的雌、雄小鼠心脏浸润巨噬细胞（M2/M1）分别高表达miR-125b和miR-155，提示上述两个miRNAs参与了M1/M2极化过程,然而其机制不明。本研究中，我们拟比较分析体内外不同极化状态的巨噬细胞miRNA表达谱的变化，从而筛选出调控巨噬细胞极化的个体miRNA；通过生物信息学预测和报告载体实验鉴定其靶基因；通过阻断或过表达等方法，体内外观察个体miRNA调节靶基因表达和功能对巨噬细胞极化的影响及其在病毒性心肌炎发病过程中的作用。. 在本研究中，我们利用miRNA芯片技术筛选出109个M1/M2中差异表达的miRNA分子，选取表达差异最明显的miR-155和miR-125b进一步研究。通过对比miR-155-/-基因敲除小鼠和野生型C57BL/6小鼠发现，miR-155基因敲除后，M1标志物如TNF-α、IL-12、NOS2、MHCII和CD16/32的表达明显降低，反之，M2标志物如Arg-1， FIZZ1、YM-1、CD206和CD301的表达显著升高，M2极化的关键转录因子STAT6的磷酸化水平升高。在CVB3诱导的小鼠心肌炎模型研究中发现，miR-155基因敲除后，IFN-γ的释放减少而IL-4，IL-13的表达量增加；脾脏中CD4+ T细胞增殖能力减弱，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化降低；病理结果显示，miR-155基因沉默后，心肌受损减弱，小鼠死亡率降低。提示，沉默miR-155基因诱导的M2极化明显改善心肌炎小鼠的心脏功能。进一步研究miR-125b-5p发现，miR-125b-5p高表达于M2，过表达miR-125b-5p促进M2极化而抑制M1极化；当敲低miR-125b-5p时，M2型标志物基因表达水平下降，M1型标志物基因表达水平上升，并且NF-κB信号通路中主要蛋白IKK、p-65的磷酸化水平升高。生物信息学预测结合双荧光素酶报告实验鉴定出miR-125b-5p靶基因为TRAF6。提示miR-125b-5p靶向TRAF6影响NF-κB信号通路活化水平促进M2型巨噬细胞极化。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
miR-155 contributes to Df1-induced asthma by increasing the proliferative response of Th cells via CTLA-4 downregulation
miR-155 通过下调 CTLA-4 增加 Th 细胞的增殖反应，从而促进 Df1 诱导的哮喘
  • DOI：
    10.1016/j.cellimm.2017.01.005
  • 发表时间：
    2017-04-01
  • 期刊：
    CELLULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang, Yingying;Sun, Entao;Lv, Kun
  • 通讯作者：
    Lv, Kun
Microarray analysis of circular RNA expression patterns in polarized macrophages.
极化巨噬细胞中环状 RNA 表达模式的微阵列分析
  • DOI：
    10.3892/ijmm.2017.2852
  • 发表时间：
    2017-02
  • 期刊：
    International journal of molecular medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Zhang Y;Zhang Y;Li X;Zhang M;Lv K
  • 通讯作者：
    Lv K
Microarray and bioinformatics analyses of gene expression profiles in BALB/c murine macrophage polarization.
BALB/c 小鼠巨噬细胞极化基因表达谱的微阵列和生物信息学分析
  • DOI：
    10.3892/mmr.2017.7511
  • 发表时间：
    2017-11
  • 期刊：
    Molecular medicine reports
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Jiang L;Li X;Zhang Y;Zhang M;Tang Z;Lv K
  • 通讯作者：
    Lv K
Expansion of CD11b(+)Ly-6C(+) myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) driven by galectin-9 attenuates CVB3-induced myocarditis
Galectin-9 驱动的 CD11b( )Ly-6C( ) 骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的扩增可减轻 CVB3 诱导的心肌炎
  • DOI：
    10.1016/j.molimm.2017.01.013
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Molecular Immunology
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Zhang Yingying;Zhang Mengying;Li Xueqin;Tang Zongsheng;He Ling;Lv Kun
  • 通讯作者：
    Lv Kun
巨噬细胞极化在心血管疾病中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    国际免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    贺玲;吕坤
  • 通讯作者：
    吕坤

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    --
  • 作者：
    张巍;涂成东;赵泉来;吕坤
  • 通讯作者：
    吕坤

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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