NF-kB p65/miR-23a-27a-24-2 cluster负反馈调控异常在低分化胃腺癌发生及红系分化障碍中作用的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171939
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    傅国辉
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

本课题组在国际上首次报道miR-24异常导致红细胞膜特有的带3蛋白在K562中表达障碍、在胃癌细胞内翻译开启并分别与 K562分化障碍、胃癌发生相关。进一步研究发现miR-23a-27a-24-2与NF-kB p65存在负反馈调控，在低分化胃腺癌及K562细胞中NF-kB p65表达反向改变导致该负反馈调控异常。本课题将从检测胃癌组织中红系系列蛋白表达入手，采用动物模型、生物信息学及分子生物学技术，研究NF-kB p65/miR-23a-27a-24-2负反馈通路异常在低分化胃腺癌发生及红系分化障碍中的作用，同时探索这一通路上游NF-kB p65变化的原因。以上研究将阐明同一信号通路在低分化胃腺癌及红系分化障碍中的反向作用，揭示胃癌发生的新机制，为胃癌的骨髓细胞来源提供实验依据。

结项摘要

本项目圆满完成预期计划并有新的科学发现：.一、发现红细胞功能蛋白质组（erythroid protein,EP）是P65/miR-23a-27a-24的靶标。发现P65通过启动子强力上调miR-23a-27a-24表达，miR-23a-27a-24靶向红细胞26种功能蛋白质，抑制其表达。进一步研究发现ERK通过磷酸化P65，增强其稳定性，从而上调P65/miR-23a-27a-24。由此建立了新的ERK/P65/miR-.23a-27a-24/EP分子调控通路。.二、ERK/P65/miR-23a-27a-24/EP通路调控异常是白血病和低分化胃癌发生的关键分子事件.1. 在白血病发生中的作用。体外研究发现 P65/miR-23a-27a-24水平与红细胞的终末分化呈负相关，P65/miR-23a-27a-24在多类型白血病细胞分化后表达水平降低，抑制P65/miR-23a-27a-24表达可以促进白血病细胞分化，过表达miR-23a-27a-24会增加白血病细胞浸润。P65抑制剂可以延长白血病小鼠的生存期、促进白血病细胞分化以及减少肿瘤肝脏浸润。.2. 在低分化胃癌发生中的作用。与白血病发生相反，我们发现，ERK/P65/miR- 23a-27a-24通路的表达水平在低分化胃癌细胞内显著降低，使其对红细胞功能蛋白质表达的抑制作用被解除，红细胞功能蛋白质在胃癌细胞内大量表达。胃泌素降低了HP诱发小鼠胃癌的发生率，同时上调E RK/P65/miRNA表达，进一步证明ERK/P65/miRNA/EP通路异常是低分化胃癌发生的关键分子事件。.三、胃泌素与曲妥珠单抗协同作用抑制HER2阴性胃癌细胞增殖.本项目研究发现，胃泌素通过胃泌素受体CCKBR途径，与曲妥珠单抗发挥协同作用，对HER2阴性胃癌细胞也显示明显抑制作用，胃泌素是候选抗胃癌靶向药物。.四、胃泌素通过阻断EGR1/AE2/p16/p-ERK抑制结肠癌细胞增殖.本项目发现了EGR1/AE2/p16/p-ERK信号通路，该通路在结肠癌细胞内被异常激活，胃泌素通过抑制这一通路抑制结肠癌细胞增殖。.以上研究成果获2013年度上海市科学进步2等奖、教育部自然科学二等奖。胃泌素的抗胃癌作用获国家发明专利授权。该项目实施过程中培发表SCI论文8篇，培养6名博士、1名硕士完成了学位论文。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MiR-142-3p functions as a tumor suppressor by targeting CD133, ABCG2, and Lgr5 in colon cancer cells
MiR-142-3p 通过靶向结肠癌细胞中的 CD133、ABCG2 和 Lgr5 发挥肿瘤抑制因子的作用
  • DOI：
    10.1007/s00109-013-1037-x
  • 发表时间：
    2013-08-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Shen, Wei-Wei;Zeng, Zhi;Fu, Guo-Hui
  • 通讯作者：
    Fu, Guo-Hui
The NF-kappa B p65/miR-23a-27a-24 cluster is a target for leukemia treatment
NF-kappa B p65/miR-23a-27a-24 簇是白血病治疗的靶点
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Zeng, Zhi;Chin, Y. Eugene;Huang, Yu-Ning;Fu, Guo-Hui
  • 通讯作者：
    Fu, Guo-Hui
Trastuzumab Inhibits Growth of HER2-Negative Gastric Cancer Cells Through Gastrin-Initialized CCKBR Signaling
曲妥珠单抗通过胃泌素启动的 CCKBR 信号抑制 HER2 阴性胃癌细胞的生长
  • DOI：
    10.1007/s10620-015-3793-7
  • 发表时间：
    2015-12-01
  • 期刊：
    DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Cui, Yan;Li, Shao-Bo;Fu, Guo-Hui
  • 通讯作者：
    Fu, Guo-Hui
EGR1 is critical for gastrin-dependent upregulation of anion exchanger 2 in gastric cancer cells
EGR1 对于胃癌细胞中胃泌素依赖性阴离子交换剂 2 的上调至关重要。
  • DOI：
    10.1111/febs.12058
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    FEBS JOURNAL
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Wang, Ting;Zhao, Lei;Fu, Guo-Hui
  • 通讯作者：
    Fu, Guo-Hui
A nonsense mutation in the Xeroderma pigmentosum complementation group F (XPF) gene is associated with gastric carcinogenesis.
着色性干皮病互补组 F (XPF) 基因中的无义突变与胃癌发生有关。
  • DOI：
    10.1016/j.gene.2013.12.061
  • 发表时间：
    2014-03
  • 期刊：
    Gene
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Wen-HuanGuo;Jun Wu;Suo-Wen Hao;Guo-Hui Fu
  • 通讯作者：
    Guo-Hui Fu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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