α-synuclein可溶性寡聚体在锰致神经细胞损伤中的作用及其形成机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81102098
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    徐斌
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H3001.环境卫生
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

锰（Mn）是生活和生产环境中比较常见的重金属污染物之一。本课题以α-突触核蛋白(α-Syn)可溶性寡聚体的形成为出发点，目的为进一步明确α-Syn可溶性寡聚体在锰致神经细胞损伤中的作用及其形成的具体机制。我们推测：锰致神经细胞内Ca2+超载并且产生大量NO后，异常活化钙蛋白酶Ⅰ促使α-Syn集聚，同时二巯基异构酶（PDI）和Parkin蛋白发生了亚硝基化，影响了它们正常降解α-Syn寡聚体的能力，造成α-Syn寡聚体在神经细胞内堆积，干扰内质网未折叠蛋白应答（UPR）和内质网应激（ERS）信号而产生神经毒性。本课题以大鼠基底核神经脑片为研究对象，提出截断的α-Syn可以促进可溶性寡聚体的形成，PDI和Parkin蛋白亚硝基化是导致α-Syn寡聚体降解障碍不可忽视的一个方面，为锰中毒机制的研究及其它类似神经退行性疾病的防治提供理论和实验依据。

结项摘要

锰（Manganese）是一种神经毒物，过量的锰进入机体可引起广泛的病理损伤，透过血脑屏障沉积于脑部，产生相应的神经系统受损症状。长期以来，人们对锰的毒性作用进行了多途径、多方面的研究，但对其毒作用机制至今仍不十分清楚。本课题以体外培养的脑片为研究对象，以α-突触核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）可溶性寡聚体的形成为出发点，研究锰诱导α-Syn可溶性寡聚体的形成及其对未折叠蛋白应答（unfolded protein response，UPR）和内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）信号通路的影响，并进一步研究了α-Syn可溶性寡聚体形成的可能原因。我们的研究发现：锰可以诱导脑片神经细胞中的α-Syn蛋白发生寡聚化，并在细胞膜聚集，影响细胞膜的通透性，造成神经细胞损伤；同时，α-Syn蛋白发生错误折叠，激活了UPR和ERS信号通路，加重了神经细胞损伤。用慢病毒作为载体干扰α-Syn基因，抑制α-Syn蛋白表达后，用锰处理脑片发现：UPR和ERS信号通路活化程度降低，神经细胞损伤减轻，证实UPR和ERS信号通路活化与α-Syn蛋白错误折叠有关。进一步研究锰诱导α-Syn蛋白发生寡聚化的原因发现：α-Syn蛋白的氧化损伤，二巯基异构酶（Protein disulfide isomerase，PDI）的亚硝基化和钙蛋白酶Ⅰ（Calpain 1）对α-Syn蛋白的剪切是导致α-Syn蛋白发生寡聚化的重要原因。因此，本课题得出结论：锰致神经细胞内Ca2+超载并且产生大量NO后，异常活化钙蛋白酶Ⅰ促使α-Syn集聚，同时PDI发生了亚硝基化，影响了它们正常降解α-Syn寡聚体的能力，造成α-Syn寡聚体在神经细胞内堆积，干扰UPR和ERS信号途径而产生神经毒性。此研究不仅为预防和治疗锰中毒及其他神经退行性疾病提供一定的实验和理论依据，而且在加强锰中毒防治和保护锰接触者健康方面有重要的现实意义。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
锰对大鼠脑片的损伤及对细胞α-突触核蛋白表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国工业医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐斌;邓宇;王飞;刘巍;奉姝;杨天瑶;徐兆发
  • 通讯作者：
    徐兆发
锰对新生大鼠神经细胞凋亡及葡萄糖调节蛋白78和CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    环境与健康杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐斌;杨天瑶;李乐慧;邓宇;岳烨;王澜霖;徐兆发
  • 通讯作者：
    徐兆发
Oxidative stress involvement in manganese-induced alpha-synuclein oligomerization in organotypic brain slice cultures
氧化应激参与器官型脑切片培养物中锰诱导的α-突触核蛋白寡聚化
  • DOI：
    10.1016/j.tox.2013.01.006
  • 发表时间：
    2013-03-08
  • 期刊：
    TOXICOLOGY
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Xu, Bin;Wu, Sheng-Wen;Xu, Zhao-Fa
  • 通讯作者：
    Xu, Zhao-Fa
Alpha-Synuclein is Involved in Manganese-Induced ER Stress via PERK Signal Pathway in Organotypic Brain Slice Cultures
在器官型脑切片培养中，α-突触核蛋白通过 PERK 信号通路参与锰诱导的 ER 应激
  • DOI：
    10.1007/s12035-013-8527-2
  • 发表时间：
    2014-02-01
  • 期刊：
    MOLECULAR NEUROBIOLOGY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Xu, Bin;Wang, Fei;Xu, Zhao-Fa
  • 通讯作者：
    Xu, Zhao-Fa

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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