促甲状腺激素调节肝脏胆固醇转化的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81170794
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    高聆
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H0710.脂质代谢异常
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

传统观点认为甲状腺功能异常时胆固醇水平的改变是甲状腺素（TH）作用的结果，但临床上一些现象如亚临床甲减（促甲状腺激素（TSH）升高，TH不变）时胆固醇升高,而继发性甲减（TSH和TH均低）时胆固醇水平降低无法单纯用TH作用解释。我们前期研究已证明肝脏存在功能性的TSH受体，TSH通过TSH受体增加肝胆固醇合成途径限速酶的表达，增加肝细胞内胆固醇含量。.生理情况下，过多的胆固醇将被转化为胆汁酸以维持胆固醇稳态。临床调查显示甲状腺疾病时血清胆汁酸变化与TSH有关，但其机制国内外尚未有报道。本研究拟围绕TSH与胆固醇转化，采用体外（TSH刺激肝细胞和干扰信号传递等技术）和体内（TSHR基因敲除、手术切除甲状腺、TSHR-RNAi以及药物诱发甲减多种动物模型）相结合研究策略，论证内、外源性TSH调节肝脏胆固醇转化的机制。.本项目对开拓认识TSH的生理、病理生理作用具有重要理论意义和实用价值。

结项摘要

传统观点认为甲状腺功能异常时胆固醇水平的改变是甲状腺素（TH）作用的结果，但临床上一些现象如亚临床甲减（促甲状腺激素（TSH）升高，TH 不变）时胆固醇升高,而继发性甲减（TSH 和TH 均低）时胆固醇水平降低无法单纯用TH 作用解释。我们前期研究已证明肝脏存在功能性的TSH 受体，TSH 通过TSH 受体增加肝胆固醇合成途径限速酶的表达，增加肝细胞内胆固醇含量。为何集体不能把含量增加的胆固醇转化为胆汁酸， 维持机体平衡？ 本项目发现 TSH 通过PI3K/Akt/SREBP-2 通路活化HMGCR 同时抑制核内HNF-4α表达；孤儿受体HNF-4α 蛋白修饰参与TSH 调节肝脏胆固醇转化，亚临床甲状腺患者血清TSH水平负性关联血清总胆汁酸的水平，意义在于进一步认识了TSH 在肝脏调节胆固醇转化，增加胆固醇的机制。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Thyroid-stimulating hormone regulates hepatic bile acid homeostasis via SREBP-2/HNF-4α/CYP7A1 axis
促甲状腺激素 (TSH) 通过 SREBP-2/HNF-4α/CYP7A1 轴调节肝胆汁酸稳态
  • DOI：
    10.1016/j.jhep.2014.12.006
  • 发表时间：
    2015-05-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF HEPATOLOGY
  • 影响因子：
    25.7
  • 作者：
    Song, Yongfeng;Xu, Chao;Zhao, Jiajun
  • 通讯作者：
    Zhao, Jiajun
Thyroid-Stimulating Hormone Increases HNF-4α Phosphorylation via cAMP/PKA Pathway in the Liver.
促甲状腺激素通过肝脏中的 cAMP/PKA 途径增加 HNF-4 α 磷酸化
  • DOI：
    10.1038/srep13409
  • 发表时间：
    2015-08-25
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Song Y;Zheng D;Zhao M;Qin Y;Wang T;Xing W;Gao L;Zhao J
  • 通讯作者：
    Zhao J
Functional thyrotropin receptor expression in the ventricle and the effects on ventricular BNP secretion
心室功能性促甲状腺素受体表达及其对心室 BNP 分泌的影响
  • DOI：
    10.1007/s12020-013-0052-6
  • 发表时间：
    2014-06-01
  • 期刊：
    ENDOCRINE
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Huang, Wen;Xu, Jin;Zhao, Jia-Jun
  • 通讯作者：
    Zhao, Jia-Jun
Cystatin C and asymptomatic coronary artery disease in patients with metabolic syndrome and normal glomerular filtration rate.
肾小球滤过率正常的代谢综合征患者中胱抑素 C 与无症状冠状动脉疾病
  • DOI：
    10.1186/1475-2840-11-108
  • 发表时间：
    2012-09-14
  • 期刊：
    Cardiovascular diabetology
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Qing X;Furong W;Yunxia L;Jian Z;Xuping W;Ling G
  • 通讯作者：
    Ling G
Thyroid-stimulating hormone levels are inversely associated with serum total bile acid levels: a cross-sectional design.
促甲状腺激素水平与血清​​总胆汁酸水平呈负相关：横断面设计。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Endocr Pract
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang, Xu;Zhao, Jiajun;Xu, Jin;Gao, Ling
  • 通讯作者：
    Gao, Ling

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    高聆
  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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