血小板因子4对骨髓间充质干细胞增殖和骨向分化潜能的负性调控作用和分子机制的研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81700935
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    刘浩
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1502.口腔颅颌面组织器官缺损修复与再生
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Osteoporosis (OP) is related to oral bone loss and the pathogenesis is still obscure. Many evidences exhibited that the impaired osteogenic differentiation on BMMSCs played a key role in osteoporosis. However, the cytokines in bone marrow microenvironment are important to osteogenic differentiation of BMMSCs. Platelet factor 4 (PF4) is one kind of cytokines in bone marrow. Previous research showed that PF4 can directly down-regulate the proliferation of hematopoietic stem cell. Moreover, PF4 down-regulated the ability of osteogenesis in mice model of radiation injury. Both aforementioned studies implied that PF4 maybe induce BMMSCs silencing and down-regulate ability on osteogenic differentiation during osteoporosis. The further preliminary experiment showed that PF4 was increased in the bone marrow accompanied with the processing of OP. The study in vitro exhibited that PF4 decreased the relative gene expression of RUNX2, SP7, and SPP1 through ERK1/2-MAPKs pathways and inhibited osteogenesis. Moreover, the galectin-1 can also inhibite the biological activity of PF4 except heparin. The aforementioned studies on PF4 and bone metabolism have not been reported. Therefore, we plan to study the relationship of PF4 and the process of OP firstly. Next, we focus on the PF4’s effects on the proliferation and osteogenic differentiation of BMMSCs in and ex vivo. And then, the mechanisms on down-regulating the osteogenic differentiation of BMMSCs by PF4 will be explored using western blot, real time RT-PCR, immunoprecipitation, or gene chip. Finally, the therapeutic target aimed at PF4 will be designed and experimented for osteoporosis. Thus, the study will shed new light on the mechanisms of the osteogenic differentiation of BMMSCs and prevention or treatment of osteoporosis.
骨质疏松与口腔骨丢失关系密切，其中骨髓间充质干细胞（BMMSCs）骨向分化能力受损是骨质疏松发生的关键因素之一。文献报道血小板因子4（PF4）可直接抑制造血干细胞增殖或放射损伤时下调BMMSCs成骨潜能，这提示PF4高表达可能是造成BMMSCs成骨潜能降低的原因之一。预实验表明，小鼠去势后髓内PF4的表达持续增高，可能与骨质疏松病程相关。进一步研究表明PF4通过ERK1/2-MAPKs信号通路下调RUNX2等基因表达来抑制BMMSCs骨向分化；而半乳凝集素1能抑制PF4的上述效应。以上PF4在骨代谢中的作用均未见文献报道。因此，本研究拟探索PF4在小鼠骨质疏松病程中的表达时相规律；进一步研究PF4在BMMSCs增殖和骨向分化中的负性调控作用及机制；最后评估半乳凝集素1防治骨质疏松和口腔骨丢失的效果。综合上述方面来解析PF4对BMMSCs的调控规律，为骨质疏松和口腔骨丢失的治疗奠定理论基础。

结项摘要

项目背景：血小板因子4是一种包含多种生理功能的趋化因子，是由存在于骨髓中的巨核细胞分泌而成。最近的研究表明在骨髓微环境中，血小板因子4可直接调节造血干细胞静默。但是血小板因子4对骨髓间充质干细胞和骨质疏松发挥何种作用仍不清楚。因此，本研究的目的是评估血小板因子4引发小鼠骨损伤的效果及潜在机制。.主要研究内容：通过卵巢切除法构建小鼠去势骨质疏松模型，并利用ELISA和qPCR探索血清和骨髓上清中血小板因子4的表达情况。同时采用microCT和组织学切片评估小鼠去势或外源给予血小板因子4后骨丢失的效果。进一步，采用CCK8实验和流式细胞术评估血小板因子4对骨髓间充质干细胞增殖和细胞周期的作用。同时，采用碱性磷酸酶和茜素红染色和定量的方法评估血小板因子4对骨髓间充质干细胞骨向分化潜能的抑制情况。最后，采用qPCR和WB评估血小板因子4抑制了何种骨髓间充质干细胞骨向分化基因以及分子通路。.重要结果和关键数据：小鼠去势后，整体上血清和骨髓上清中的血小板因子4水平显著高于假手术组。而且，小鼠腹腔注射外源性血小板因子4后股骨出现剂量依赖性的骨丢失，并且这种骨丢失是与成骨能力受损相关的。接下来，研究发现在骨髓间充质干细胞中加入血小板因子4后其细胞增殖、迁移和骨向分化能力出现显著下降，进一步研究发现细胞增殖下降是由于血小板因子4干扰了骨髓间充质干细胞的细胞周期有关。而且研究表明血小板因子4导致骨髓间充质干细胞多种成骨基因下调并且这是与抑制了ITGA5-FAK-ERK细胞通路有关。.科学意义：血小板因子4通过抑制去势小鼠骨形成从而导致骨丢失。血小板因子4通过抑制ITGA5-FAK-ERK细胞通路来减弱骨髓间充质干细胞骨向分化潜能。上述发现有利于深入了解骨质疏松的发生发展机制并为研究临床骨质疏松新疗法提供借鉴。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
D-mannose attenuates bone loss in mice via Treg cell proliferation and gut microbiota-dependent anti-inflammatory effects
D-甘露糖通过 Treg 细胞增殖和肠道微生物群依赖性抗炎作用减轻小鼠骨质流失
  • DOI：
    10.1177/2040622320912661
  • 发表时间：
    2020-04-01
  • 期刊：
    THERAPEUTIC ADVANCES IN CHRONIC DISEASE
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Liu, Hao;Gu, Ranli;Zhou, Yongsheng
  • 通讯作者：
    Zhou, Yongsheng
Combined administration on You-Gui Yin and low-dose Raloxifene partially attenuates the bone loss in ovariectomized mice through the proliferation and osteogenic differentiation of bone marrow stromal cells
右桂饮与小剂量雷洛昔芬联合用药通过骨髓基质细胞的增殖和成骨分化部分减轻去卵巢小鼠的骨质流失
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2018.09.014
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Phytomedicine
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Qi Xiao Yu;Liu Hao;Bi Dong Dong;Wang Xiang Tao;Guo Yi Fei;Hao Ting D;Zhang Bao Xin;Wang Xing Guo;Han Mei Hua
  • 通讯作者：
    Han Mei Hua
Mmu-miR-185 depletion promotes osteogenic differentiation and suppresses bone loss in osteoporosis through the Bgn-mediated BMP/Smad pathway
Mmu-miR-185 耗竭通过 Bgn 介导的 BMP/Smad 途径促进成骨分化并抑制骨质疏松症中的骨丢失
  • DOI：
    10.1038/s41419-019-1428-1
  • 发表时间：
    2019-02-20
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Cui, Qi;Xing, Jinhao;Zhao, Hongshan
  • 通讯作者：
    Zhao, Hongshan
Green Light-Based Photobiomodulation with an Implantable and Biodegradable Fiber for Bone Regeneration
基于绿光的光生物调节与可植入和可生物降解的纤维用于骨再生
  • DOI：
    10.1002/smtd.201900879
  • 发表时间：
    2020-04-07
  • 期刊：
    SMALL METHODS
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Jiang，Yuxi;Qi，Wei;Wang，Yuguang
  • 通讯作者：
    Wang，Yuguang
高效联合抗反转录病毒治疗引发继发性骨质疏松的研究进展
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1005-4847.2018.02.017
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国实验动物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘浩;李玮;魏强;周永胜
  • 通讯作者：
    周永胜

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其他文献

中国城市体系等级结构及其空间格局——基于DMSP/OLS夜间灯光数据的实证
  • DOI：
    10.11821/dlxb201406004
  • 发表时间：
    2014-07
  • 期刊：
    地理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴健生;刘浩;彭建;马琳
  • 通讯作者：
    马琳
川桂闽浙赣五省区国有林场改革现状问题及对策
  • DOI：
    10.13843/j.cnki.lyjj.2018.10.002
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    林业经济
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘璨;张永亮;刘浩;魏建;朱文清
  • 通讯作者：
    朱文清
我国集体林产权制度演化及绩效研究进展
  • DOI：
    10.13843/j.cnki.lyjj.2015.02.001
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    林业经济
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘璨;李周;张敏新;刘浩
  • 通讯作者：
    刘浩
我国森林生态产品价值实现:路径思考
  • DOI：
    10.13348/j.cnki.sjlyyj.2022.0037.y
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    世界林业研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘浩;余琦殷
  • 通讯作者：
    余琦殷
人LOXL2启动子的鉴定与初步分析
  • DOI：
    10.13865/j.cnki.cjbmb.2018.05.11
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国生物化学与分子生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘心;刘浩;王义涛;雷云龙;卜友泉
  • 通讯作者：
    卜友泉

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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