天然硫氧还蛋白还原酶抑制剂灰侧耳菌素的高效合成及结构功能研究

Thioredoxin reductase (TrxR) is a seleniferous homodimeric flavoenzyme ubiquitously expressed in all cells, which acts a significant role in the redox regulation. TrxR system overexpression exists in many types of tumor cells, its unique properties make it as a new cancer therapy target. Natural products are excellent sources for drug discovery because of its structure diversity and complexity, around 70% of FDA approved drugs in clinic are derived from natural products or their derivatives. Pleurotins are a class of structurally unique TrxR inhibitors with good in vitro activities. However, synthetic challenge limits its activity-structure relationship studies and further potential druggability. The project adopts collective synthesis and late stage functionalization strategy, via excellent cascade reaction and ring-construction design, could access to a common intermediate in 7 steps and pleurotins together with various of derivatives could be obtained for another 2 to 3 simple transformations. Meanwhile, the common intermediate would be rationally modified by following computer aided drug design rules as mimic natural products library for the further SAR study and structure optimization. This drug discovery guided project focuses mainly on synthetic method development of pleurotins. The efficient, convenient and derivatively possible method would provide structure library and theory support for the discovery of novel TrxR inhibitors.

硫氧还蛋白还原酶（TrxR）是细胞中调节氧化还原平衡的含硒同型二聚体黄素酶，在多种实体瘤细胞中过度表达，已成为肿瘤靶向治疗新靶点。天然产物以其结构多样性和复杂性成为新药开发的重要源泉，约有70% 的临床药物源自天然产物及衍生物。灰侧耳菌素是一类结构独特又肿瘤细胞抑制活性较好的TrxR抑制剂，但其合成难度限制了其构效关系研究和成药性应用。本项目应用集合合成策略与后期官能团修饰原则，通过巧妙串联反应与构环策略，设计了7步反应构建共同中间体，再经2-3步简单转化可发射性得到灰侧耳菌素家族的多个同系物以及结构多样性衍生物。计算机辅助的药物设计理性指导天然产物的结构衍生，围绕可能的药效团部位，运用所建立的方法快速构建聚焦型类天然产物化合物库，开展构效关系和结构优化研究。本项目是药物发现导向的天然产物灰侧耳菌素合成方法研究，高效、便捷和可衍生化，为新结构高活性TrxR抑制剂发现提供结构保证和理论支持。

硫氧还蛋白还原酶独特结构特性使其成为理想的抗肿瘤药物于预靶点。天然产物是新药开发的重要源泉，现今在临床上应用的药物约有 70%源自天然产物或其衍生物，对天然产物进行结构修饰和改造是成功率很高的新药开发途径。灰侧耳菌素家族是一类源自董类的天然产物，其成员已被明确证实具有高效的硫氧还蛋白还原酶抑制活性。.本研究应用现代合成化学所倡导的多样性导向合成和后期官能团修饰原则，创新性设计了一个集合合成策略，通过巧妙的串联反应与构环策略设计，12步到达唯一文献报道所需24步的核心骨架并实现了百毫克规模制备。最终以16-17步完成了天然产物 dihydropleurotinic acid (2)与 pleurotin(1)的消旋集合合成。参考计算机对接计算的灰侧耳菌素与TrxR蛋白的结合模式，初步构建了基于灰侧耳菌素母核结构的聚焦型类天然产物化合物库，初步阐明了基于灰侧耳菌素天然产物的TrxR抑制剂的构效关系。值得一提的是，本研究在合成中获得了4个合成简单、可规模制备、活性与天然产物相当的类天然产物衍生物，为寻找具有临床应用价值的潜在抗肿瘤候选药物先导化合物奠定了坚实的基础，具有十分重要的科学意义和实际应用价值。.在研究中，我们意外发现了三价碘试剂介导的氮自由基原位环化/1.2-酰基迁移/惰性 C-C键断裂反应。该反应通过断裂两根不同的C-C键并且形成新的C-N键和C-C键构建了喹诺酮酸酯骨架，获得了良好的 C-C键断裂/C-H键断裂的选择性和中等至优秀的产率，提供了一种全新的活化情性C-C键的思路。同时，我们受喹诺酮酸酯骨架合成工作的启发发展了亚胺氯化物活性中间体介导串联反应的3-吸电子基团取代吲哚衍生物的一锅法合成方法。最后，在三价碘试剂介导的反应工作基础上适当将研究思路进行扩展，合作开发了一种三价碘介导的炔烃环丙烷扩环二氟化用于合成二氟亚烷基环丁烷的新方法。

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