弹性网惩罚估计对孟德尔随机化中多效性问题的校正及应用

In epidemiology, etiologic studies have important guiding significance for clinical therapeutic interventions which aims at investigating whether factors are causally related to diseases. Mendelian randomization (MR) enables estimations of causal relationships of exposure and diseases outcome in observational design using genetic variants as instrumental variables, which has been widely used in recent years. However, if genetic variants are pleiotropic, the estimations of causal effects may be biased due to the variation of exclusion assumption. The existing proposed some invalid some valid IV estimator strategy can effectively estimate and thus correct for the pleiotropic effect of the instrumental variables, but it did not take the linkage disequilibrium between instrumental variables into consideration when estimating the pleotropic effect of instrumental variables to outcome and the causal effect of exposure to outcome. This study intends to improve the model using the elastic net penalize-based method, in order to correct for the pleotropic effect of instrumental variables and eliminate the bias effect of the linkage disequilibrium between instrumental variables at the meantime. In addition, to reduce the prossibility of violating hypothesis caused by excessive instrument variable, the penalize-based variable importance analysis was proposed to select instrument variable. Finally, the causality inference between body mass index (BMI) and type 2 diabetes in Chinese coal miners will be analyzed. And the causality relationship between BMI and type 2 diabetes will be revealed, which will provide a clear idea and basis for clinical intervention, diagnosis and treatment.

流行病学中以寻找致病因素为目的的病因分析对制定干预及治疗措施具有重要的指导意义。以遗传变异为工具变量的孟德尔随机化(MR)方法可以实现在观察性研究设计的基础上进行暴露与结局的因果推断，近年来被广泛应用。然而遗传变异多效性违背了MR分析的排他性假设，因而带来因果效应估计的偏倚。现有研究提出可有效估计并校正工具变量多效性的统计模型，但其并未考虑工具变量间连锁不平衡对于估计的影响。本课题拟用弹性网惩罚思想对该模型进行改进，以期在校正多效性效应的基础上排除工具变量间连锁不平衡问题对因果效应的混杂影响。另外，在工具变量选择阶段，利用基于惩罚的变量重要性方法筛选工具变量，可避免单纯通过GWAS研究结果确定过多工具变量而增大假设违背的可能性。最后，本课题将进行中国煤矿职工体重指数(BMI)与二型糖尿病的因果推断实证分析，揭示BMI与二型糖尿病的因果关联，为人群干预效果评价提供依据。

孟德尔随机化（MR）模型应用遗传变异作为工具变量，实现在观察性研究设计的基础上进行暴露与结局的因果推断，在数据获取和研究成本效率上具有显著优势，被广泛应用于病因探索研究中。然而MR模型在理论构建上仍存在一定的局限性，因此也削弱了其有效推断效应估计，实现病因分析的能力。为此，本项目对MR模型的理论方法学进行了系统的梳理，对在不同假设条件违背时多种MR方法的估计效果进行模拟研究，发现了在工具变量核心假设违背及连锁不平衡等情况下，不同的MR方法有着不同的估计表现，提示研究者应根据工具变量强度、解释暴露变异比例等不同情景下选择MR模型。同时，针对部分局限性问题进行改进，提高模型估计因果效应的统计效能问题并校正由于工具变量多效性导致的估计偏倚，旨在获得无偏的、精确的效应估计，完善MR模型的理论性质，使其更好的应用于病因分析研究中。在实证研究方面，本项目应用MR模型对抑郁症、双相情感障碍等多种精神类疾病，以及二型糖尿病、冠心病等多种慢性疾病的潜在病因进行探索，为疾病的发病机制研究提供新的线索，为疾病在公共卫生层面的干预及防控政策制定提供科学的指导建议。本项目以深化疾病风险评估及相关领域，围绕MR模型在因果推断问题上的理论方法学与实证应用开展一系列相关的研究，为病因分析，特别是无法实施随机化试验的疾病病因探索研究提供了明确的思路和可行的方法，对于疾病防控及公共卫生干预政策制定具有重要意义。

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