CCAAT增强子结合蛋白β调控巨噬细胞功能在白介素1β诱导薄纤维帽粥样瘤形成中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81900404
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    马骏
  • 依托单位：
    中国人民解放军西部战区总医院
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Anti-IL-1β treatment is beneficial to plaque stabilizing, but the mechanism by which IL-1β triggers plaque rupture is unclear. Thin-cap fibroatheroma(TCFA), the former form of plaque rupture, which is dramatically affected by macrophage migration, apoptosis, and collagenase release is the basis of plaque rupture. CCAAT enhancer binding protein β (C/EBPβ) is a nuclear transcription factor which is highly expressed in macrophages. Our previous experiments demonstrated that C/EBPβ is involved in the formation of atherosclerosis, but whether it can induce TCFA is unclear. Pre-experiments confirmed that changes in C/EBPβ expression induced by IL-1β may significantly affect macrophage migration, apoptosis, and collagenase release. By using conditional knock-out, monocyte tracking, we aim to observe changes of TCFA formation; Through knocking out and restoring C/EBPβ expression in macrophages, combining with ChIP-seq data, we intend to elucidate involved pathway as well as mechanisms in IL-1β induced macrophage-related functional changes. Through this study, we hope to explore the role and mechanism of C/EBPβ-mediated macrophage function changes in IL-β promoting TCFA formation, and provide a new theoretical basis for prevention of cardiovascular events after myocardial infarction.
抗白介素1β（IL-1β）治疗具有稳定动脉粥样硬化斑块的功能，但IL-1β引发斑块破裂的机制并不清楚。薄纤维帽粥样瘤(TCFA)是斑块破裂的前一形态，其形成与巨噬细胞迁移、凋亡、释放胶原蛋白酶等相关功能密切相关。CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）是一种在巨噬细胞内高表达的核转录因子，我们的前期工作证明C/EBPβ参与动脉粥样硬化形成，但它是否作用于TCFA形成并不清楚。预实验证实IL-1β诱导下C/EBPβ表达的变化会直接影响巨噬细胞相关功能。本项目拟运用条件基因敲等手段，在整体动物层面观察巨噬细胞C/EBPβ缺失对IL-1β诱导TCFA形成的影响；在离体细胞层面结合ChIP-seq数据，探索IL-1β刺激下C/EBPβ对巨噬细胞相关功能蛋白调控的作用及机制，以阐明C/EBPβ介导的巨噬细胞功能变化在IL-β促进TCFA形成中的作用及机制，为防治心血管事件提供新的理论依据和干预靶点

结项摘要

薄纤维帽粥样瘤(TCFA)是动脉粥样硬化斑块破裂的前一形态，是造成急性心肌梗死的重要因素，但TCFA的形成原因并不清楚。CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）是一种在巨噬细胞内高表达的核转录因子，我们的前期工作证明C/EBPβ参与动脉粥样硬化形成，但它是否作用于薄纤维帽粥样瘤形成有待证明。我们的研究证实白介素1β（IL-1β）或氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导下均可导致C/EBPβ表达的上升，引发巨噬细胞吞噬能力增强、凋亡增加以及表型转换。通过使用染色质免疫共沉淀测序，我们发现ox-LDL处理后，THP-1（人单核巨噬细胞）中C/EBPβ蛋白的转录功能明显增强，通过与数据库对比，我们筛选了在动脉粥样硬化斑块进展以及TCFA形成过程中具有重要作用的炎症因子，并通过实验进一步证实C/EBPβ表达的上调以及功能的激活，可以进一步促进THP-1释放这一系列的炎症因子。这些结果均提示C/EBPβ表达上调引起的巨噬细胞功能转变可能是TCFA形成的重要原因。在动物水平上，我们证实C/EBPβ在动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞中表达上调，同时我们检测动脉粥样硬化小鼠的体重、血压、脉搏波传导速度的变化以及检测了血脂、血糖、炎症因子水平。目前我们已经构建C/EBPβ巨噬细胞的条件性敲除小鼠，并与AopE-/-小鼠杂交后，获得了C/EBPβ条件性双敲小鼠。我们的这些研究成果可能为TCFA的药物治疗提供潜在的靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The role of Irisin in multiorgan protection
鸢尾素在多器官保护中的作用
  • DOI：
    10.1007/s11033-020-06067-1
  • 发表时间：
    2021-01-03
  • 期刊：
    MOLECULAR BIOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Ma, Jun;Chen, Ken
  • 通讯作者：
    Chen, Ken
C/EBPβ is a key transcription factor of ox-LDL inducing THP-1 cells to release multiple pro-inflammatory cytokines
C/EBPβ 是 ox-LDL 诱导 THP-1 细胞释放多种促炎细胞因子的关键转录因子
  • DOI：
    10.1007/s00011-021-01509-3
  • 发表时间：
    2021-10
  • 期刊：
    Inflammation Research
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Jun Ma;Xiangyu Yang;Xiaoping Chen
  • 通讯作者：
    Xiaoping Chen
Anti-inflammatory Therapy for Coronary Atherosclerotic Heart Disease: Unanswered Questions Behind Existing Successes.
冠状动脉粥样硬化性心脏病的抗炎治疗：现有成功背后尚未解答的问题
  • DOI：
    10.3389/fcvm.2020.631398
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in cardiovascular medicine
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Ma J;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X
Inflammasomes: potential therapeutic targets in atherosclerotic cardiovascular disease
炎症小体：动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在治疗靶点
  • DOI：
    10.2174/1871530322666220407090916
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ping Wang;Jun Ma;Ru Zhang
  • 通讯作者：
    Ru Zhang
Advances in pathogenesis and treatment of essential hypertension.
原发性高血压发病机制及治疗进展
  • DOI：
    10.3389/fcvm.2022.1003852
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in cardiovascular medicine
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
  • 通讯作者：

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  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    张立军;戴海蓉;杨志军;夏鹏飞;马骏;李芸
  • 通讯作者：
    李芸

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

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前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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