PB2蛋白磷酸化修饰对流感病毒复制性的影响及其分子机理

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基本信息

  • 批准号：
    31802201
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    许冠龙
  • 依托单位：
    中国兽医药品监察所
  • 学科分类：
    C1802.兽医病毒学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Influenza virus is one of the most important zoonotic pathogens, posing great threat to both humans and animals, and the PB2 protein of the causative agent is crucial to virus replication and cross-species transmission. In previous studies, we found that there was a potential phosphorylation site in 742S on the PB2 protein (PB2-S742), and our further investigations using Liquid Chromatography-Mass Spectrometry(MS-LC) verified that 742S could be phosphorylated. In general, phosphorylation plays an important role in the function of protein, however the role of the phosphorylation at the site described above in the function of PB2 protein and virus replication has remained elusive. Toward this end, in this study the effects of phosphorylation of the 742S on virus polymerase activity, in vitro replication kinetics and in vivo replication will be investigated by means of de-phosphorylation and mimicking phosphorylation. Furthermore, the molecular mechanism of phosphorylation of 742S on its binding ability with PB1, and the binding ability of importins, and the identification of host protein kinase catalyzed by phosphorylation will be studied. Taken together, this proposal will investigate the effect and the molecular mechanism of PB2 phosphorylation to virus replication, which would provide theoretical bases for investigations on replication of influenza virus and design of novel antivirals.
流感病毒是引起人畜共患病的重要病原之一，流感病毒PB2蛋白在病毒的复制周期和跨种传播过程中扮演重要角色。本课题组前期研究发现，PB2蛋白742位丝氨酸（PB2-S742）为潜在磷酸化位点，经质谱验证，此位点可以发生磷酸化。磷酸化修饰对病毒蛋白功能有重要影响，然而上述磷酸化位点对PB2蛋白功能及流感病毒生物学特性的影响尚未被解析。本研究拟通过对此位点进行去磷酸化与模拟磷酸化突变，研究其对流感病毒聚合酶活性、体外和体内复制力的影响。在此基础上，评价该位点磷酸化修饰对PB2蛋白与PB1蛋白结合能力的影响、与核输入蛋白结合能力的影响，以及鉴定催化其发生磷酸化的宿主蛋白激酶，以探究该磷酸化修饰发挥作用的分子机理。上述研究将深入揭示PB2蛋白磷酸化修饰对流感病毒复制性的影响及其分子机理，以期为研究流感病毒复制机理及新型抗病毒药物设计提供理论基础。

结项摘要

流感病毒是引起人畜共患病的重要病原之一，流感病毒PB2蛋白在病毒的复制周期和跨种传播过程中扮演重要角色。磷酸化修饰对病毒蛋白功能有重要影响，本课题组前期研究发现，PB2蛋白742位丝氨酸（PB2-S742）为潜在磷酸化位点，经质谱验证，此位点可以发生磷酸化。然而上述磷酸化位点对PB2蛋白功能及流感病毒生物学特性的影响尚未被解析。. 本研究通过对此位点进行去磷酸化突变，研究其对流感病毒聚合酶活性、体外和体内复制力的影响。结果显示，PB2-S742去磷酸化后显著降低了病毒在哺乳动物细胞上降低复制能力及对小鼠的致病性。为进一步研究PB2-S742去磷酸化修饰影响IAV复制的分子机制，检测了突变前后病毒聚合酶活性，结果显示去磷酸化后显著抑制了病毒聚合酶活性；通过激光共聚焦检测PB2突变前后入核能力的改变，结果发现S742去磷酸化后显著降低了PB2蛋白的入核能力，并且免疫共沉淀结果显示，野生型病毒PB2蛋白可以与核输入蛋白importin-α1，importin-α3，importin-α6互作，而去磷酸化后的PB2-S742A不能与importin-α1，importin-α3互作，与importin-α6的互作能力显著下降。. 本研究揭示了PB2蛋白磷酸化修饰对流感病毒复制性的影响及其分子机理，为研究流感病毒复制机理及新型抗病毒药物设计提供理论基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Characterization of Four Novel H5N6 Avian Influenza Viruses with the Internal Genes from H5N1 and H9N2 Viruses and Experimental Challenge of Chickens Vaccinated with Current Commercially Available H5 Vaccines.
具有 H5N1 和 H9N2 病毒内部基因的四种新型 H5N6 禽流感病毒的特征以及对接种当前市售 H5 疫苗的鸡的实验挑战。
  • DOI：
    10.22541/au.160570812.29945789/v1
  • 发表时间：
    2020-11
  • 期刊：
    Transboundary and emerging diseases
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Peng Chen;Jinxiang Li;Jun Chu;Haiyuan Zhao;Lingxiang Xin;Guanlong Xu;wenbao Qi;Qiuchen Li;Xiaoyue Yang;Changdong Zhu;Yujie Li;Junda Zhu;Pengwei Zhao;Shijie Xie
  • 通讯作者：
    Shijie Xie
Complete Genome Characterization of a Novel Infectious Bursal Disease Virus Strain Isolated from a Chicken Farm in China
从中国养鸡场分离的新型传染性法氏囊病病毒株的完整基因组特征
  • DOI：
    10.1128/mra.00632-19
  • 发表时间：
    2019-11
  • 期刊：
    Microbiology Resource Announcements
  • 影响因子：
    0.8
  • 作者：
    Guanlong Xu;Jie Li;Qingchun Shen;Lidan Hou;Yingju Xia;Qiuchen Li;Shijie Xie;Shijing Sun;Jiabo Ding;Yaqing Mao;Yuming Qin
  • 通讯作者：
    Yuming Qin
Complete Genome Sequence of Genotype Psittacine Beak and Feather Disease Virus, a Strain Identified from Budgerigars in China
中国虎皮鹦鹉基因型鹦鹉喙羽病病毒全基因组序列
  • DOI：
    10.1128/mra.00040-19
  • 发表时间：
    2019-05
  • 期刊：
    Microbiology Resource Announcements
  • 影响因子：
    0.8
  • 作者：
    Rujia Cheng;Yaqing Mao;Qiuchen Li;Shijie Xie;Yingju Xia;Haojie Sun;Kai Niu;Shijing Sun;Jie Li;Yu Feng;Xiaowei Peng;Hui Jiang;Liangquan Zhu;Xuezheng Fan;Zhanye Lin;Jiabo Ding;Yuming Qin;Guanlong Xu
  • 通讯作者：
    Guanlong Xu
Complete Genome Sequence of an Avian Polyomavirus Strain First Isolated from a Pigeon in China
中国首次从鸽子中分离出的禽多瘤病毒株的完整基因组序列
  • DOI：
    10.1128/mra.01490-18
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    MICROBIOLOGY RESOURCE ANNOUNCEMENTS
  • 影响因子：
    0.8
  • 作者：
    Li, Qiuchen;Niu, Kai;Xu, Guanlong
  • 通讯作者：
    Xu, Guanlong
Mutations in PB2 and HA enhanced pathogenicity of H4N6 avian influenza virus in mice
PB2和HA突变增强H4N6禽流感病毒对小鼠的致病性
  • DOI：
    10.1099/jgv.0.001192
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF GENERAL VIROLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Xu，Guanlong;Wang，Fang;Ding，Jiabo
  • 通讯作者：
    Ding，Jiabo

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    杨劲松
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  • 作者：
    彭小薇;董浩;蒋卉;秦玉明;许冠龙;冯宇;朱良全;张春燕;范学政;丁家波
  • 通讯作者：
    丁家波

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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