胆碱能受体激动剂GTS-21治疗类风湿性关节炎的实验研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81000786
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
20.0万
负责人：
张鹏
依托单位：
中国科学院深圳先进技术研究院
学科分类：
H0602.运动系统免疫相关疾病
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
潘晓华；钦逸仙；姚慧；周颖；凌涛；李彦明；
关键词：
胆碱能受体激动剂类风湿性关节炎 GTS-21 胆碱能抗伤害刺激通路胆碱能抗炎通路

项目摘要

类风湿性关节炎（RA）的治疗方法较多但均不能彻底治愈该病。因此对新疗法的探讨一直是研究的热点。关节部位炎症是RA的基本病理特征,疼痛是重要临床表现，因此阻断炎症发展过程并减轻疼痛是RA治疗的重要策略。本课题基于新发现的胆碱能抗炎及抗伤害刺激通路,拟通过应用可激活α4β2 及α7尼古丁型胆碱能受体的激动剂GTS-21同时启动抗炎和抗伤害刺激通路，进而观察其对RA模型大鼠病理发展的影响。通过GTS-21与RA模型体外滑膜细胞共培养检测其对炎症因子表达的影响。通过对RA动物模型用药前后关节炎指数、放射学观察、组织学观察（HE染色，番红O染色，TRAP 染色）及评分结果评估GTS-21对RA的治疗效果。同时通过对用药前后骨密度变化的检测评估该药对RA伴发骨质疏松症的预防和治疗作用。通过福尔马林注射试验评估该药对RA的疼痛缓解作用。最终根据实验结果筛选出最佳有效剂量，为后续研究提供重要参考。

结项摘要

本课题基于胆碱能抗炎通路的研究，探讨了胆碱能受体激动剂GTS-21对于类风湿性关节炎（RA）动物模型（CIA 模型）的治疗作用。从体外及体内层面进行了初步的研究。在体外层面，应用人RA原代细胞以及人RA细胞系为研究对象，通过应用不同浓度的GTS-21检测TNF,IL-1β,IL-6，IL-8等在蛋白以及基因水平的变化。研究结果显示，与对照组相比各用药组没有统计学意义。经过对该RA细胞系细胞膜表面α7胆碱能受体（α7nAChR）表达情况的研究显示，不同于文献对于欧美人种的报道，在东亚人RA细胞不表达α7nAChR可能是主要原因。在体内层面，对CIA模型应用不同浓度的GTS-21药物治疗，并对关节炎指数，影像学观察，组织学观察，血清炎症因子等观察指标检测，研究结果发现GTS-21可有效抑制CIA模型的发病，1mg/kg剂量组具有最好的疗效。纵观本项目，对于胆碱能受体激动剂GTS-21治疗RA的疗效及机理研究发现，其对于东亚人种RA原代及细胞系的炎症因子表达（基因及蛋白层面）没有抗炎效果，其主要原因可能与该类人群RA滑膜细胞的表面不具备α7nAChR。而GTS-21对于CIA模型具有抑制疾病发展的作用。因此，GTS-21作为一种胆碱能受体的激动剂，对于临床中RA治疗效果可能与人种的差异相关。本研究发现该药物而对于动物模型的疾病发展具有良好的作用。因此其对于临床RA的确切效果有待于通过扩大样本量进一步深入机理及疗效研究。