新型选择性K+通道阻滞剂Talatisamine对Kv2.1亚型的调制作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30901801
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    宋明柯
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

电压门控K+通道（Kv）亚型选择性的调制剂是研究通道相关病理生理学机制的药理学探针，也能为寻找新的治疗药物靶点提供有力帮助。Talatisamine是本课题组发现的新型选择性延迟整流K+通道（IK）阻滞剂，它对神经元IK通道的阻滞活性比经典阻滞剂四乙胺强约20倍。神经元IK通道主要由Kv2.1亚基组成，本项目拟采用膜片钳和分子克隆等技术进一步研究Talatisamine对Kv2.1亚型的阻滞作用，结合定点突变技术识别Talatisamine与Kv2.1通道外口相结合的关键性残基，解析Talatisamine特异性识别Kv2.1通道的分子机制和结合位点，并以它为探针研究β淀粉样蛋白（Aβ）导致IK/Kv2.1通道上调在阿尔茨海默病（AD）中的病理生理学意义。研究结果有望为K+通道药物设计提供重要发现，并且对于阐明K+通道相关的AD病理生理机制和发现新的药物靶点具有重要的理论和实际意义。

结项摘要

本项目采用生物化学、形态学、高内涵分析、分子克隆和膜片钳等实验技术，研究探讨了新型钾离子通道阻滞剂Talatisamine对Aβ寡聚体诱导中枢神经元凋亡的抑制作用及其分子机制。研究发现Talatisamine能够有效抑制Aβ寡聚体对原代培养神经元的毒性作用，包括细胞活性下降、细胞膜通透性增加、线粒体损伤、钾离子外流增加以及凋亡信号途径的激活，Bcl-2下降,Bax增加，caspase-3和 caspase-9的激活。Talatisamine的神经保护作用与其对钾离子通道的阻滞活性密切相关，主要通过阻滞IK/Kv2.1介导的钾离子外流抑制神经元凋亡，与经典的IK/Kv2.1通道阻滞剂TEA有相似的药理作用。通道动力研究发现Talatisamine 使Kv2.1钾离子通道的激活曲线右移，延迟了钾离子通道的激活，从而使钾离子外流减少，这恰好对抗了Aβ寡聚体对IK/Kv2.1电流的增加作用。上述研究结果提示Talatisamine有可能成为抑制Aβ寡聚体神经毒性的先导化合物，我们所提供的信息对于研发治疗阿尔茨海默病的新型药物具有重要参考价值。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    胡国渊*

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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