负载caspase-1抑制剂的树突状细胞外泌体对实验性自身免疫性重症肌无力大鼠的靶向治疗作用及机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81801198
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    王聪聪
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H0907.神经系统免疫异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Caspase-1 activation is key factors of the production of interleukin (IL)-1beta, and plays an important role in the development of autoimmune and inflammatory disease. We previously demonstrated that caspase-1 inhibitor ameliorates experimental autoimmune myasthenia gravis (EAMG) by inhibited cellular immune response via suppressing DC IL-1 β, CD4+ T and γδT cells IL-17 pathways, and regulates humoral responses via IL-6-dependent inhibiton of STAT3. However, long-term administration of caspase-1 inhibitor is associated with dose-dependent innocent bystander or off-target side effects, and the treatment has no antigen specificity. As a result, a targeted caspase-1 inhibitor delivery is urgently needed to address this severe toxicity. Here the targeting exosomes are generated by engineering dendritic cells to express Lamp2b fused with AChR alpha subunit, and exosomes used to encapsulate caspase-1 inhibitor are delivered to dendritic cells in EAMG rats. Then the therapeutic potential and mechanisms of targeting exosomes on EAMG rats are further explored. Furthermore, the interaction between exogenous EXOs and endogenous DCs derived from different immune organs is detected in vivo and in vitro. We attempt to explore the mechanisms of induction of immune tolerance and provide a novel theoretical basis for treatment of EAMG and even autoimmune diseases.
Caspase-1的激活是白介素（IL）-1β产生的关键因素，在自身免疫及炎症疾病的发生发展中起重要作用。我们前期的研究发现caspase-1抑制剂可以通过抑制树突状细胞（DC）-IL-1-IL-17和IL-6-STAT3-Bcl-6途径，从而抑制实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）大鼠疾病进展。但是长期大量应用caspase-1抑制剂造成免疫抑制剂的组织毒性作用，而且其对EAMG的治疗不具有抗原特异性。基于此，本课题利用AchR亚单位胞外段-Lamp2b的融合蛋白质粒转染大鼠DCs，提取外泌体（exosome）并负载caspase-1抑制剂，完成对EAMG大鼠AchR反应性DCs的靶向投递，评价其对EAMG大鼠的治疗作用，从细胞和体液免疫方面深入探讨其作用机制，并阐明外泌体与内源性不同免疫器官中DCs的相互作用及诱导免疫耐受机制，为重症肌无力甚至其他免疫性疾病治疗提供新的思路和理论依据

结项摘要

Caspase-1 是治疗重症肌无力的重要药物靶点，我们前期的研究发现caspase-1抑制剂可以通过抑制树突状细胞（DC）-IL-1 -IL-17和IL-6-STAT3-Bcl-6途径，从而抑制实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）大鼠疾病进展，但是长期大剂量的 caspase-1 抑制剂应用产生严重的组织毒性作用。外泌体（exosome）作为新型药物载体，具有免疫原性低、在血液中的稳定性高、向细胞运输药物的效率高等优势，在自身免疫疾病治疗中起到重要作用。我们成功提取大鼠骨髓树突状细胞（BMDC）外泌体，通过电镜、纳米颗粒追踪分析、zeta电位检测进行鉴定；反复进行优化方法及重复验证，保证了外泌体载药效率及稳定性，获得exo-VX-765备用并质谱分析外泌体载药浓度；体外验证exo-VX-765对BMDCs表面分子及IL-1β影响，进一步证实exo-VX-765能够减少骨髓巨噬细胞 IL-1β水平，明显降低CD4+IL-17+ T细胞、CD4+IFN-γ+ T细胞比例，体外探索exo-VX765治疗EAMG作用及相关机制，为重症肌无力甚至其他免疫性疾病治疗提供新的思路和理论依据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Diabetes mellitus exacerbates experimental autoimmune myasthenia gravis via modulating both adaptive and innate immunity.
糖尿病通过调节适应性和先天免疫加剧实验性自身免疫性重症肌无力
  • DOI：
    10.1186/s12974-021-02298-6
  • 发表时间：
    2021-10-26
  • 期刊：
    Journal of neuroinflammation
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Zhang P;Yang CL;Du T;Liu YD;Ge MR;Li H;Liu RT;Wang CC;Dou YC;Duan RS
  • 通讯作者：
    Duan RS

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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