人乳头瘤病毒 E6/E7 mRNA及p16/Ki-67蛋白共表达在预测子宫颈癌发生风险中的作用

Cervical cancer is a malignancy which threatens women’s health seriously. It is caused by persistent infection of human papillomavirus (HPV). Since HPV DNA-based tests cannot distinguish between transient infection and persistent infection which causes cervical cancer, it has a lower specificity and positive predictive value. Therefore, appropriate molecular markers are needed to be found to improve the clinical performance for predicting the precancerous lesions of cervical cancer. HPV E6/E7 mRNA and p16/Ki-67 proteins co-expression can reflect the status of progression from different aspects. This application is a hospital-based project using the combination methods of molecular epidemiology and field epidemiology, with pathological diagnosis as the gold standard. The HPV E6/E7 mRNA and p16 /Ki-67 proteins co-expression will be detected from cervical exfoliated cells of different pathological status to investigate the values of them in predicting the risk of cervical cancer and improving the clinical performance of cervical cancer screening. Results from this project will clarify the role of HPV E6/E7 mRNA and p16 /Ki-67 proteins co-expression in the progression of cervical cancer, optimize cervical cancer screening strategy and provide important information for the development of therapeutic vaccine in China.

子宫颈癌严重危害女性健康，人乳头瘤病毒（HPV）是其发生的必要条件。以HPV DNA为基础的检测技术无法分辨一过性感染和引起子宫颈病变的感染，所以其特异度和阳性预测值较低。因此，找到合适的分子标志物，提高检测技术对子宫颈癌前病变的预测效果是目前子宫颈癌筛查中的热点和难点。HPV E6/E7 mRNA和p16/Ki-67蛋白共表达分别从不同层面反映了疾病的进展状况。本课题采用分子流行病学与现场流行病学相结合的方法，以医院为基础，将病理诊断作为金标准，通过检测不同病变状态下子宫颈脱落细胞中HPV E6/E7 mRNA与p16/Ki-67蛋白共表达的情况，对两类分子标志物在预测子宫颈癌发病风险及在子宫颈癌筛查中的应用效果进行研究。研究结果可以阐明HPV E6/E7 mRNA与p16/Ki-67共表达在子宫颈癌发生发展中的作用，优化子宫颈癌的筛查策略，并为我国宫颈癌治疗性疫苗的研发提供参考。

子宫颈癌严重危害女性健康，人乳头瘤病毒（HPV）是其发生的必要条件。以HPV DNA为基础的检测技术无法分辨一过性感染和引起子宫颈病变的感染，所以其特异度和阳性预测值较低。找到合适的分子标志物，提高检测技术对子宫颈癌前病变的预测效果是目前子宫颈癌筛查中的热点和难点。本课题采用分子流行病学与现场流行病学相结合的方法，将病理诊断作为金标准，通过检测不同病变状态下宫颈脱落细胞中HPV E6/E7 mRNA与p16/Ki-67蛋白共表达的情况，对两类分子标志物在预测子宫颈癌发病风险及在子宫颈癌筛查中的应用效果进行研究。537例研究对象的平均年龄为43.88岁，其中298人病理学结果正常，30人被诊断为CIN1，48人被诊断为CIN2，111人被诊断为CIN3，43人被诊断为宫颈鳞癌，7人被诊断为宫颈腺癌。p16/Ki-67和mRNA阳性率均随着病理级别的增加而增加。不同筛查方法对检出宫颈CIN2+病变的临床效果评价中，mRNA检出CIN2+病变的灵敏度为93.81%，特异度为79.20 %，阳性预测值为68.14%，阴性预测值为96.28%。p16/Ki-67检出CIN2+病变的灵敏度为88.10%，特异度为85.02%，阳性预测值为79.06%，阴性预测值为91.75%。不同筛查方法对HPV阳性人群的分流效果评价中，mRNA检出CIN2+病变的灵敏度为97.01%，特异度为36.17%，阳性预测值为76.47%，阴性预测值为85.00%。p16/Ki-67检出CIN2+病变的灵敏度为89.55%，特异度为71.28%，阳性预测值为89.86%，阴性预测值为76.14%。高危型HPV阳性人群中采用p16/Ki-67进行分流的效果最佳，其次为液基细胞学。mRNA虽然具有较高的灵敏度，但其特异度差强人意，转诊率也较高。研究结果提示，HPV E6/E7 mRNA或p16/Ki-67阳性的CIN1患者，与相应生物标志物阴性的CIN1患者相比，其疾病状态发生进展的概率显著增加，表明临床中发现的CIN1患者应结合HPV E6/E7 mRNA或p16/Ki-67的检测结果确定随访时间和间隔，做到子宫颈癌前病变的精准防治。本课题研究结果阐明了HPV E6/E7 mRNA与p16/Ki-67共表达在子宫颈癌发生发展中的作用，能够优化子宫颈癌的筛查策略，并为我国宫颈癌治疗性疫苗的研发提供参考。

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