鞘氨醇激酶2通过组蛋白H3乙酰化及STAT3磷酸化调节糖异生相关基因PEPCK和G6Pase表达的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800767
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    袁继红
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H0707.糖稳态失衡与靶器官胰岛素抵抗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Sphingosine kinase 2 (SphK2) is found mainly in nucleus and endoplasmic reticulum，and regulates obesity and insulin resistance through synthesis of intracellular S1P, it has been found that SphK2 reglates gene expression in form supressor complex with HDAC1/2. in our previous research, inhibition of SphK2 was found ameliorating expression of gluconeogenetic gene and peripheral insulin resistance of diabetic mice, but the mechenism remains to be uncovered. We found also HDAC1/2 and p-STAT3 participated also in the regulation of neogenetic genes. In this proposal, we hypothesize that SphK2 regulated hepatic gluconeogenetic gene PEPCK and G6Pase expression through fomation of supressor complex with HDAC1/2 or nuclear import of STAT3. Based on this hypothesis, we will make asure whether supressor complex of SphK2 and HDAC1/2 participate in the regulation of the expression of PEPCK and G6Pase; If not, we will futher find out whether nuclear import of STAT3 play a role on the regulation of PEPCK and G6Pase expression; Answer for the regulatory mechanism of SphK2 on gluconeogensis will provide ideas for exploring insulin resistance.
鞘氨醇激酶2（SphK2）定位于细胞核及内质网，能够通过合成细胞内S1P参与肥胖及胰岛素抵抗的调节，近年发现，其能够与HDAC1/2形成抑制复合体调节基因表达。我们发现抑制SphK2能够抑制肝糖异生相关基因PEPCK和G6Pase表达并改善糖尿病小鼠胰岛素抵抗，但具体机制有待研究，我们前期结果还显示HDAC1/2和p-STAT3可能参与调节糖异生相关基因表达。为此，我们提出科学假设：SphK2通过与HDAC1/2形成抑制复合体或者调节STAT3磷酸化及入核影响PEPCK和G6Pase表达。基于假说，本研究将通过细胞和动物实验首先明确SphK2与HDAC1和2形成的抑制复合体是否调节PEPCK和G6Pase表达；若非通过HDAC1/2调节，则进一步明确SphK2是否通过p-STAT3入核调节PEPCK和G6Pase表达。对SphK2调节肝糖异生机制的揭示，将为胰岛素抵抗的研究提供新的思路。

结项摘要

鞘氨醇激酶2（SphK2）定位于细胞核及内质网，能够通过合成细胞内S1P参与肥胖及胰岛素抵抗的调节，近年发现，其能够与HDAC1/2形成抑制复合体调节基因表达。本课题是在前期结果基础上提出科学问题，研究SphK2调节肝糖异生相关基因PEPCK和G6Pase表达以及调节糖代谢的机制，结果发现抑制SphK2能够抑制肝细胞HL7702中STAT3的磷酸化和乙酰化，并促进糖异生相关基因PEPCK和G6Pase的表达，细胞实验发现，抑制SphK2后HL7702细胞核内STAT3增多；抑制SphK2能够抑制HL7702肝细胞中HDAC1免疫荧光信号强度；而SphK2抑制剂ABC294640能够抑制IL-6引起的小鼠肝组织中STAT3磷酸化和乙酰化水平的升高，并促进其降低的PEPCK和G6Pase的表达。这些说明肝细胞HL7702中抑制SphK2导致的PEPCK和G6Pase表达的升高与STAT3的活性有关。同时发现，用K145抑制ob/ob以及db/db小鼠的SphK2后，小鼠肝脏组织中HDAC1和STAT3均阳性信号强度均削弱，肝组织细胞核中未见STAT3阳性信号的变化。同时对SphK2敲除小鼠进行肝组织糖异生能力的分析，发现敲除SphK2后，小鼠肝组织中PEPCK转录增多，而小鼠丙酮酸、甘油和葡萄糖耐受能力均增强，肝组织中STAT3阳性信号减弱，而细胞核中STAT3阳性染色没有变化。这些结果表明，SphK2抑制或者敲除后，肝细胞或者肝组织中STAT3及其磷酸化和乙酰化活性均降低，并促使糖异生相关基因PEPCK表达增高，这一增高并未导致敲除小鼠利用丙酮酸和甘油异生糖从而改变血糖的能力增高。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of SphK2 Stimulated Hepatic Gluconeogenesis Associated with Dephosphorylation and Deacetylation of STAT3
抑制与 STAT3 去磷酸化和去乙酰化相关的 SphK2 刺激的肝糖异生
  • DOI：
    10.1016/j.arcmed.2018.11.001
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Archives of Medical Research
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Jihong Yuan;Jiayun Qiao;Biao Mu;Laixiang Lin;Ling Qiao;Lihui Yan;Yanan Shi
  • 通讯作者：
    Yanan Shi
The alleviating effect of sphingosine kinases 2 inhibitor K145 on nonalcoholic fatty liver
鞘氨醇激酶2抑制剂K145对非酒精性脂肪肝的缓解作用
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2021.09.060
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yanan Shi;Qing Wei;Yajin Liu;Jihong Yuan
  • 通讯作者：
    Jihong Yuan

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其他文献

种间竞争对两种湿地植物非结构性碳水化合物含量的影响研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    东北师大学报（自然科学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王颖;翟偲涵;袁继红;袁甜甜;王平
  • 通讯作者：
    王平
松嫩平原根茎冰草同生群无性系构件的生长可塑性及分配规律
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    草地学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    袁继红;凌巧;李海燕;杨允菲
  • 通讯作者：
    杨允菲

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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