新的抑制剂对Nrf2介导非小细胞肺癌增敏的作用机理研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    30973555
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    31.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份:
    2012
  • 批准年份:
    2009
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

转录因子NF-E2相关因子2(transcription factor NF-E2-related factor 2, Nrf2)属于转录因子中的cap'n'collar (CNC)家族,Nrf2是细胞调控抗氧化应激反应的重要转录因子, 在正常细胞的化学预防中起重要的作用, 但癌细胞核内Nrf2累积是肿瘤细胞获得耐药性的重要原因之一。1)课题组建立了一灵敏的、以Nrf2为分子靶标、以萤光素酶活力检测为手段的抑制剂筛选与检测方法,从小分子化合物库(Prestwick Chemical Library)己经筛选出一活性较强的类黄酮Nrf2抑制剂木犀草素(luteolin, L)。.本项目拟利用非小细胞肺癌细胞系A549 明确: A)L调控Nrf2的作用机制;B)体外研究L对Nrf2/ARE通路介导的肿瘤耐药作用机制;C) 通过裸鼠种植瘤实验验证L的增敏效应并明确相关机制。

结项摘要

转录因子NF-E2相关因子2(transcription factor NF-E2-related factor 2, Nrf2)属于转录因子中的cap‘n’collar (CNC)家族,具有一高度保守的碱性亮氨酸(bZIP)拉链结构。正常生理状态下, Nrf2与胞浆蛋白伴侣分子Keap1(Kelch-like ECH-associated protein1)相互结合而定位于细胞质中, Keap1同时可作为Cullin-3底物受体而促进Nrf2的泛素蛋白酶体途径降解过程。目前认为Nrf2是正常细胞调控抗氧化应激反应的重要转录因子, Nrf2缺失或激活障碍时会引起细胞对应激反应的敏感性增高, 加重氧化应激源的细胞毒性, 导致细胞功能障碍、凋亡甚至死亡。但是,Nrf2的异常激活与肿瘤的发生及耐药性密切相关,其抑制剂则具有增敏肿瘤细胞的潜力。本课题组利用一灵敏、以Nrf2-ARE为分子靶标、以萤光素酶活力检测为手段的细胞筛药平台,获取了Nrf2抑制剂类黄酮化合物木犀草素,在Caco2,H460,MCF7 和A549细胞中验证了木犀草素的抑制活性并进一步明确了其具有促进NRF2的mRNA降解的作用,使得NRF2及其调控基因表达均降低,与此同时,在非小细胞肺癌细胞A549中也检测到木犀草素增敏了抗肿瘤药物的作用。木犀草素对NRF2降表达的细胞株-siNRF2-c27-的增敏作用很小,这一研究表明木犀草素的增敏作用与其抑制NRF2的作用密切相关。本项目所建立的技术平台和人才梯队,将为今后多学科交叉合作进行药物开发和更深入的药物作用机制研究提供强有力的技术和人才支持。因此本项目不仅具有较高的科学价值,而且其研究成果将具有临床应用的前景并将产生具大的社会和经济效益。本项目共发表SCI收录论文1篇(它引8次,影响因子5.4),核心期刊收录论文3篇;培养硕士研究生3名。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Luteolin inhibits Nrf2 leading to negative regulation of the Nrf2/ARE pathway and sensitization of human lung carcinoma A549 cells to therapeutic drugs
木犀草素抑制 Nrf2,导致 Nrf2/ARE 通路负调节,并使人肺癌 A549 细胞对治疗药物敏感
  • DOI:
    10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.008
  • 发表时间:
    2011-06-01
  • 期刊:
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
  • 影响因子:
    7.4
  • 作者:
    Tang, Xiuwen;Wang, Hongyan;Wang, Xiu Jun
  • 通讯作者:
    Wang, Xiu Jun
木犀草素抗肿瘤细胞增殖及增敏抗肿瘤药物作用研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王洪燕;全康;蒋燕灵;吴加国;唐修文;WANG Hong-yan1,QUAN Kang1,JIANG Yan-ling1,WU Jia-G;2.Department of Gastroenterology,Sir Run Run Shaw
  • 通讯作者:
    2.Department of Gastroenterology,Sir Run Run Shaw
低表达Nrf2增敏奥沙利铂抗H460细胞增殖作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    辛爱;任环宇;唐修文;XIN Ai,REN Huan-yu,TANG Xiu-wen(Department of Bioc
  • 通讯作者:
    XIN Ai,REN Huan-yu,TANG Xiu-wen(Department of Bioc
稳定表达Keap1的H460-N5细胞株的建立及增敏抗肿瘤药物作用的研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    曲丽艳;高鹏;王洪燕;王秀君;唐修文;QU Li-yan1,GAO Peng2,WANG Hong-yan1,WANG Xiu-jun2,
  • 通讯作者:
    QU Li-yan1,GAO Peng2,WANG Hong-yan1,WANG Xiu-jun2,

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其他文献

Nrf2-ARE通路抑制作用研究展望
  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王秀君;吴加国;唐修文
  • 通讯作者:
    唐修文
Nrf2/ARE通路在消化道肿瘤预防中的研究进展
  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子:
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  • 作者:
    高鹏;唐修文;王秀君;GAO Peng1,TANG Xiu-wen2,WANG Xiu-jun1(1.Department
  • 通讯作者:
    GAO Peng1,TANG Xiu-wen2,WANG Xiu-jun1(1.Department
Nrf2通路在肿瘤化学预防中的研究进展
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    化学进展
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王秀君;李欣;唐修文
  • 通讯作者:
    唐修文
粉煤灰处理矿井水重金属污染研究
  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    矿山安全与环保,2006.NO.5(国家级)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    周福来;蔡昌凤;王玉莲;唐修文
  • 通讯作者:
    唐修文

其他文献

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唐修文的其他基金

肿瘤细胞中NRF2对RNA剪接的调控研究及分子机制探讨
  • 批准号:
    31971188
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  • 项目类别:
    面上项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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