CDR1as与Cyrano在帕金森病模型中调控α-突触核蛋白积聚的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31900745
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    王友翠
  • 依托单位：
    青岛大学
  • 学科分类：
    C0903.神经系统结构与功能及异常
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

In Parkinson's disease (PD), aggregated alpha-synuclein (α-syn) causes dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra. It is reported that microRNA-7(miR-7) plays an important role in inhibiting the abnormal accumulation of α-syn and dopaminergic neuronal loss in PD. Both circular RNA CDR1as and long non-coding RNA Cyrano are identified as the two most important regulatory factors of miR-7 by CLIP-Seq technology. Circular RNA CDR1as, which functions as miR-7 sponge, is found to storage miR-7, while long non-coding RNA Cyrano is found to degrade miR-7 via base pairing. In our previous studies, significantly decreased miR-7 was observed in the substantia nigra of PD mice with α-syn overexpression. However, the roles of CDR1as and Cyrano in PD are still unclear. In this project, we will construct the PD cell and mice models with α-syn overexpression and further investigate that CDR1as was degraded by the upstream molecule microRNA-671 and release miR-7, which inhibited dopaminergic neuronal loss in substantia nigra and improved animal behavioral disorders. Also, we will explore whether decreased Cyrano promote the expression of miR-7, then produce the same effects as above. All these experiments will elucidate the upstream molecular mechanism that contributes to the accumulation of α-syn in dopaminergic neuronal loss, which will provide new thoughts and new targets to develop drugs for PD treatment.
帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-syn）积聚导致黑质多巴胺能神经元（DNs）变性丢失。miR-7是抑制α-syn积聚与DNs变性丢失的关键分子；CDR1as作为miR-7海绵贮存miR-7，而Cyrano靶向降解miR-7，且二者被CLIP-Seq技术证实为miR-7最重要的两个调控因素。前期研究表明α-syn过表达的PD小鼠中脑黑质区miR-7表达显著降低，但CDR1as与Cyrano是否通过miR-7调控α-syn的积聚并参与PD发病，目前尚不清楚。本研究在α-syn过表达的PD细胞模型和小鼠模型中，探讨CDR1as的上游分子miR-671降解CDR1as，释放miR-7抑制α-syn积聚，从而改善DNs变性丢失和动物行为学障碍；并探讨降低Cyrano的表达也可上调miR-7发挥上述调节作用；阐明miR-7调控α-syn积聚的上游分子机制，为寻找防治PD新靶点提供实验依据。

结项摘要

帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-syn）积聚导致黑质多巴胺（DA）能神经元变性丢失。miR-7是抑制α-syn聚集与DA能神经元变性丢失的关键分子；CDR1as作为miR-7海绵贮存miR-7，而 Cyrano靶向降解miR-7，且二者被CLIP-Seq技术证实为miR-7最重要的两个调控因素，而ZSWIM8蛋白也是调控miR-7表达的重要因子。因此阐明miR-7调控α-syn聚集的上游分子机制有利于寻找防治PD的新靶点。在MPTP模型小鼠黑质与MPP+处理的小鼠神经母细胞瘤N2a细胞中检测到miR-7显著下降，在MPP+处理的N2a细胞中检测到CDR1as随着MPP+处理时间的延长先降低后升高，MPTP模型小鼠黑质中ZSWIM8表达明显升高，提示PD发病过程中miR-7的表达降低可能与CDR1as基因和ZSWIM8蛋白表达变化有关，进而参与PD发病。抑制线粒体电压依赖性阴离子通道1VDAC1的表达可阻断MPP+诱导的线粒体损伤，在MPP+处理的N2a细胞中高表达miR-7后观察到线粒体VDAC1和Bax蛋白水平下降，SOD表达增加，ROS释放减少，提示miR-7的神经保护作用机制可能与减少线粒体氧化应激有关。IL-1β、TNFα等促炎因子可加剧PD发病进程，在LPS处理的小鼠小胶质细胞系BV2细胞中，高表达miR-7后观察到Nod样受体蛋白3(NLRP3)、TNF-α和IL-1β蛋白水平显著下降，提示miR-7可能通过靶向抑制NF-kappaB(P65)/NLRP3的表达间接下调IL-1β、TNFα等促炎因子的表达，推测miR-7的神经保护作用机制可能与抑制神经炎症有关。除此以外，本项目还探究了降低α-syn聚集的制剂通过诱导自噬来保护DA能神经元，细胞外α-syn通过内质网应激调节DA能神经元的铁代谢相关蛋白。本项目利用RNA测序技术与生物信息学相结合的方法，在SNCA基因高表达的PD大鼠黑质中筛选得到了新的非编码长链RNA与环状RNA，以期为PD的防治提供靶点。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Commentary: In vivo Neuroregeneration to Treat Ischemic Stroke Through NeuroD1 AAV-Based Gene Therapy in Adult Non-human Primates.
评论：通过基于 NeuroD1 AAV 的基因疗法在成年非人类灵长类动物中进行体内神经再生治疗缺血性中风
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.648020
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Zhang X;Chen F;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y
Apelin-13 Protects Dopaminergic Neurons against Rotenone-Induced Neurotoxicity through the AMPK/mTOR/ULK-1 Mediated Autophagy Activation.
Apelin-13 通过 AMPK/mTOR/ULK-1 介导的自噬激活保护多巴胺能神经元免受鱼藤酮诱导的神经毒性
  • DOI：
    10.3390/ijms21218376
  • 发表时间：
    2020-11-08
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Chen P;Wang Y;Chen L;Song N;Xie J
  • 通讯作者：
    Xie J
LRRK2-NFATc2 Pathway Associated with Neuroinflammation May Be a Potential Therapeutic Target for Parkinson's Disease.
与神经炎症相关的 LRRK2-NFATc2 通路可能是帕金森病的潜在治疗靶点
  • DOI：
    10.2147/jir.s301531
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of inflammation research
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Wang Y;Zhang X;Chen F;Chen L;Wang J;Xie J
  • 通讯作者：
    Xie J
Commentary: LncRNA-T199678 Mitigates α-Synuclein-Induced Dopaminergic Neuron Injury via miR-101-3p.
评论：LncRNA-T199678 通过 miR-101-3p 减轻 α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元损伤
  • DOI：
    10.3389/fnagi.2021.650840
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in aging neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Wang Y;Zhang X;Chen F;Chen L;Xie J
  • 通讯作者：
    Xie J
In vivo Direct Conversion of Astrocytes to Neurons Maybe a Potential Alternative Strategy for Neurodegenerative Diseases.
体内星形胶质细胞直接转化为神经元可能是神经退行性疾病的潜在替代策略
  • DOI：
    10.3389/fnagi.2021.689276
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in aging neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Wang Y;Zhang X;Chen F;Song N;Xie J
  • 通讯作者：
    Xie J

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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