RUNX 参与HIV Vif-CBFβ复合物形成及其对Vif 蛋白功能影响
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81401654
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:23.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H2104.逆转录病毒与感染
- 结题年份:2017
- 批准年份:2014
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2015-01-01 至2017-12-31
- 项目参与者:赵可; 吕铭宇; 芮亚娟; 历鹏; 郑雯雯;
- 关键词:
项目摘要
Cellular factor CBFβ is an essential factor for HIV-1 Vif protein to counteract host cellular antiviral mechanism. Meanwhile, CBFβ is also a critical partner for cellular transcription regulator RUNX to function. Our previous data suggest that Vif does not sabotage CBFβ-RUNX interaction. On the contrary, Vif forms multimer with CBFβ-RUNX. Through technologies such as eukaryotic expression of exogenous proteins, site-direct mutagenesis, gene knockout, etc, we will focus on whether the addition of RUNX to CBFβ-Vif affects Vif’s functions, including inducing formation of E3 complex, depleting antiviral factors, arresting host cells at G2/M phage, and promoting host cells entering S phage. We will further test the binding region(s) of Vif-CBFβ-RUNX multimer, and reveal the molecular mechanism of RUNX affecting Vif’s functions, to provide essential details for anti-HIV drug designing to target the functions of Vif.
细胞因子CBFβ是HIV Vif 蛋白抵御细胞抗病毒机制的关键蛋白之一,也是RUNX 发挥细胞基因表达调控作用的必要因子。前期研究表明,Vif 不破坏CBFβ-RUNX 相互作用;相反极有可能与CBFβ-RUNX 结合形成多聚体。本项目将通过外源蛋白真核表达、定位突变、基因敲除等技术鉴定Vif-CBFβ-RUNX 多聚体的结合方式;探讨RUNX 蛋白的结合对Vif 蛋白多种已知功能的影响:包括Vif诱导E3复合物形成的能力、Vif 诱导细胞抗病毒因子的降解、Vif 诱导细胞S 期促进以及G2/M 期阻滞的能力等。本课题组将通过以上研究详细、深入的探讨Vif-CBFβ-RUNX 蛋白蛋白彼此之间的结合区以及RUNX影响Vif蛋白功能的机制,对研发针对Vif 蛋白功能的抗HIV药物提供全新的机制和靶点具有重要意义。
结项摘要
病毒感染因子(Vif)对于HIV在T细胞中实现有效复制是十分必要的,因为Vif可以通过劫持宿主蛋白酶体介导的蛋白降解途径来中和宿主的抗病毒机制。在此过程中,宿主因子CBFβ与Vif之间的相互作用是必须的。然而,通过与另一个宿主因子RUNX结合,CBFβ还负责调控宿主基因的转录,而这一调控对于很多细胞活性也同样重要。因此,为了实现靶向Vif-CBFβ相互作用的新型抗艾药物的研发,人们需要获取更多此方面的信息。在本研究中,我们首先发现Vif、CBFβ和RUNX蛋白可以形成多聚体,证实了我们此前关于CBFβ通过不同界面与Vif和RUNX蛋白相互作用的论断。有趣的是,我们还发现Vif和RUNX之间存在直接作用。Vif的结合导致CBFβ-RUNX所介导的基因转录发生改变,而RUNX的结合则破坏了Vif介导抗病毒因子降解这一功能。与此同时,我们发现介导APOBEC3H降解和诱导G2周期阻滞在Vif蛋白的进化过程中受到选择。这两个功能的实现需要Vif蛋白上两个相同区域的特定氨基酸残基的参与。令人惊讶的是,其中一个区域与CBFβ存在相互作用,暗示除了帮助Vif形成E3复合物之外,CBFβ可能在Vif介导的抗病毒因子清楚和/或细胞周期阻滞过程中发挥额外的作用。在进一步的研究中,我们引入了CBFβ-SMMHC融合蛋白;它已被报道可以抑制RUNX蛋白的功能。而我们通过一系列的研究获得了其突变体CBFβ-SMMHC ΔC95,后者可以抑制Vif功能而对RUNX无影响。ΔC95可以结合Vif蛋白并阻止Vif与Cul5结合,从而阻止Vif-E3复合物的进一步组装。这导致Vif的诸多功能均被抑制,而且也不再能够促进HIV在T细胞中的感染能力。作为总结,我们揭示了CBFβ、Vif、RUNX之间相互作用的精细分子机制,及其对Vif和RUNX功能的影响。Vif蛋白上一些负责与CBFβ结合的氨基酸残基受到进化选择,以诱导细胞周期阻滞或介导APOBEC3H蛋白降解。我们还对CBFβ天然变体CBFβ-SMMHC进行了研究,获得了其截短突变体CBFβ-SMMHC ΔC95,并证明ΔC95可作为靶向Vif蛋白及功能的抗艾药物先导蛋白分子。因此,这些信息将在与宿主蛋白相互作用以及自身功能调控等方面极大地促进人们对HIV Vif蛋白的理解。
项目成果
期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Analysis of Enterovirus 68 Strains from the 2014 North American Outbreak Reveals a New Clade, Indicating Viral Evolution.
对 2014 年北美爆发的肠道病毒 68 株的分析揭示了一个新分支,表明病毒进化。
- DOI:10.1371/journal.pone.0144208
- 发表时间:2015
- 期刊:PloS one
- 影响因子:3.7
- 作者:Du J;Zheng B;Zheng W;Li P;Kang J;Hou J;Markham R;Zhao K;Yu XF
- 通讯作者:Yu XF
HD Domain of SAMHD1 Influences Vpx-Induced Degradation at a Post-Interaction Step.
SAMHD1 的 HD 域影响交互后步骤中 Vpx 诱导的降解。
- DOI:10.1016/j.bbrc.2016.01.080
- 发表时间:2016-02
- 期刊:Biochem Biophys Res Commun
- 影响因子:--
- 作者:Kang Jian;Hou Jingwei;Zhao Ke;Yu Xiao-Fang;Du Juan
- 通讯作者:Du Juan
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