多通道非线性排泄模式的药物动力学的数学问题

Some drugs such as therapeutic monoclonal antibodies (mAbs) and growth factors, at least 50 percent of drugs which are developed or under development, are widely used during chemotherapy or other disease. The clearance of these drugs is in particular of a mixed nature with a linear elimination (typical renal), and a nonlinear Michaelis-Menten process. Pharmacokinetics of these drugs, which concerns the movement of drugs in the body, plays an important role in the design of dosing regimens for the best benefit of therapeutic outcomes. In this project, we consider different accepted pharmacokinetic models with a particular emphasis on Michaelis-Menten elimination, and investigate their dynamical behaviors of the time course of drug concentration and widely used pharmacokinetic parameters, such as elimination half-time (t1/2) and the area under concentration curve (AUC) etc. Moreover, we will establish new metrics to link the relation among the pharmacokinetic data, pharmacokinetic models and their effectiveness of the drugs, and develop new strategies in order to improve the estimation of model parameters as well as pharmacokinetic parameters. The achievement of this project will have a positive impact on new drug development in reducing costs and time and decreasing failure rates during clinical trials。

市场上开发的像治疗性单克隆抗体、生长因子等药物，占总开发数50%以上，在肿瘤治疗和其它相关疾病中有着广泛的应用。这些药物具有线性（如肾排泄）和非线性米氏方程排泄的混合排泄模式，其药物动力学的研究对合理设计给药方案，以便达到最佳治疗效果，起着至关重要的作用。本项目旨在加强与有关实际单位的合作，结合此类药物的实际动力学模型，利用数学方法来研究有关药物在病人体内的变化动态和关键的药动学参数，如半衰期、血药浓度曲线下的面积等；建立新的度量方法合理解释药物数据、数学模型和药物有效性三者之间的关系；设计可靠而稳健的算法来提高药物动力学模型参数和关键药动学参数的估计精度。该项目的实施，对于节约新药开发成本、缩短研发时间、提高新药开发成功率等有着积极的影响。

利用数学模型进行药物研发和传染病控制是目前重要的研究手段。本项目在已有工作的基础上，针对目前大多数上市的或在研药物（如抗癌药物的治疗单克隆抗体，生长因子等）的显著非线性特征，研究了一类具线性排泄和非线性米氏内吞作用的混合代谢模式的药物动力学模型的关键药动学参数的度量问题，以及儿童多动症的合理给药方案设计问题。受药理学激发，我们也同时研究了蜱虫在同一宿主身上同时吸血和滞育以及宿主的免疫调节对蜱媒病传播的影响。我们取得了如下一些主要结果：. （1）通过构造一超越函数X function，表达了在单次静脉推注和多次重复静脉推注路径下的药物模型的血药浓度随时间变化的解析解。. （2）推导了单次静脉推注下的药物暴露量 和多次重复静脉推注下的稳态药物暴露量 的解析表达式以及它们的精确关系。. （3）通过构造模型M1和M2来研究稳态分布容积，推导了基于模型的仓室法，以及它们和基于数据的无仓室法估计之间的精确关系，证明了后者是过低估计了的值，提出了合理的度量应该不是点估计，而是区间估计的概念。. （4）针对儿童注意力缺陷多动障碍疾病（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder简称儿童多动症），利用NONMEM软件构建了其治疗药物哌醋甲酯（methylphenidate, MPH）的群体药物动力学模型，并设计基于机器学习的合理给药方案，并将此方案设计编成方便使用的应用程序界面。. （5）首次提出将宿主按是否寄生感染的蜱虫分为四类，通过构建新的数学模型，推导了蜱虫病持久的阈值，得到了滞育和蜱虫在同一宿主身上吸血也会引起蜱媒病的不规则震荡解。. （6）首次提出按宿主的不同免疫调节水平将宿主分为“好”和“坏”两类，构建了新的数学模型，推导了蜱虫灭绝、持久和共存的阈值条件，得到了蜱虫与宿主之间的免疫调节的功能构成了蜱虫像logistic growth增长的环境。. 我们已全面完成了预期的研究计划，并增加了新的研究成果。本项目的研究对非线性药物的药理学度量和实际药物临床给药提供了可靠的的理论证据，对经蜱虫传播的传染病的控制和预防也提供了重要的理论依据。

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