基于博来霉素结构特点的仿生型抗肿瘤铂类配合物的研究

Although multi-target drugs have been used to study on overcome cisplatin resistance, poor water solubility and lack of targeting ability hindered the development of these compounds. Given the structure features of the antitumor drug bleomycin and the advantage of acridine-platinum complexes with double function, the applicant innovatively proposes using a biomimetic strategy to simulate three functional areas of bleomycin (targeting sugar, DNA binding area and metal combination area) and study on their anti-tumor activity. In our former study, it was confirmed that the disaccharide moiety of bleomycin could use for the targeted delivery platform for platinum complexes. The acridine-platinum compound 5a was used to simulate the DNA binding region and the metal binding region of bleomycin, which had good anti-tumor activity. The aim of this item is exploring bionic platinum complexes with the "Y" configuration, which had targeting, water-soluble and overcome cisplatin resistance, by introducing a different type of connection chains and functional areas. The implementation of the project will help to develop a new type of anti-tumor platinum complex with nanomolar activity.

虽然多靶点药物已经用于克服顺铂耐药性的研究，但是水溶性差和缺乏靶向性在一定程度上限制了此类化合物的发展。鉴于抗肿瘤药物博来霉素”Y”型的结构特点和吖啶-铂类配合物的双功能优势，申请人创新性的提出了利用仿生策略模拟博来霉素的三个功能区域（靶向性糖基、DNA结合区和金属结合区域）及其抗肿瘤活性研究。在前期的基础研究中证实了博来霉素的二糖基可以作为铂类配合物的靶向载药平台；二联体吖啶-铂类配合物5a用于模拟博来霉素的DNA结合区域和金属结合区域具有较好的抗肿瘤活性。本项目将在前期研究工作的基础上，基于博来霉素“Y”构型的结构特点和引入不同类型的连接链与功能区域，设计与合成兼有靶向性、水溶性和克服顺铂耐药性的仿生型铂类配合物。该项目的实施有助于开发出具有纳摩尔（nM）级别活性的新型抗肿瘤铂类配合物。

虽然多靶点药物已经用于克服顺铂耐药性的研究，但是水溶性差和缺乏靶向性在一定程度上限制了此类化合物的发展。鉴于抗肿瘤药物博来霉素”Y”型的结构特点和吖啶-铂类配合物的双功能优势，本课题利用仿生策略模拟博来霉素的三个功能区域（靶向性糖基、DNA结合区和金属结合区域）及其抗肿瘤活性研究。在前期的基础研究中证实了博来霉素的二糖基可以作为铂类配合物的靶向载药平台；二联体吖啶-铂类配合物31用于模拟博来霉素的DNA结合区域和金属结合区域具有较好的抗肿瘤活性，以期将得到的二联体化合物作为药物的“弹头”。基于博来霉素“Y”构型的结构特点和引入不同类型的连接链与功能区域，设计与合成兼有靶向性、水溶性和克服顺铂耐药性的仿生型铂类配合物。该项目的实施有助于开发出具有纳摩尔（nM）级别活性的新型抗肿瘤铂类配合物。. 桥环二胺化合物3对HepG-2和A549的活性要优于卡铂和奥沙利铂，对于正常HUVEC的毒性小于奥沙利铂；设计的多靶点11化合物可以分别靶向线粒体和DNA两个靶点，对于HepG-2和NCI-H460的毒性分别是顺铂的20.61倍和7.65倍；合成的me-better化合物16对于A549的活性优于奥沙利铂，动力实验中对于A549肿瘤的抑制率要优于奥沙利铂；开发含有糖基的化合物30同时具有较好的细胞毒活性、水溶性和靶向性；开发的吖啶-铂类配合物31等具有纳摩尔（nM）级别活，适用于后期开展ADC类化合物的机理与动物研究。

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