人乳头瘤病毒与宿主HLA I类基因相互作用对宫颈癌发生发展的影响

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81573206
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    姚宇峰
  • 依托单位：
    中国医学科学院医学生物学研究所
  • 学科分类：
    H3009.传染病流行病学
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

"High-risk" types of human papillomavirus (HPV) infection are a necessary factor of cervical cancer. More than 95% of infected patients will clear the HPV within three years by immune system. However, some patients become HPV chronic infection and ultimately develop cervical cancer. The reasons of occurrence of cervical cancer might be HPV mutation or host genetic background. Human leukocyte antigen (HLA) class I is one of the core of the host adaptive immunity, which plays an important role in the production of virus antigen peptides, transport, presentation, and cell-mediated immune processes. Our previous study showed that mutations of HPV16 E6 and E7 proteins occurs in T cell epitopes, which suggest these mutations may help the virus to evade the host immune system attack. In this study, HPV infected related cervical cancer patients and healthy controls will be genotyped in HLA I, sequenced in HPV. Elispot is used to test the effect of activing the T cell using wide and mutated epitopes. This study will explore the interaction between host immune system and the virus mutations in development on cervical cancer. Our results will help the HPV therapeutic vaccine design based on HLA distribution and in-depth interpretation of the host immune system and the virus mutates role in the development of cervical cancer.
“高危”型人乳头状瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的必要条件。95%以上感染患者在1-3年内可通过免疫系统清除病毒，但部分患者由于自身和病毒突变原因，没有启动免疫应答，导致HPV持续感染并发展为宫颈癌。人类白细胞Ⅰ类抗原（HLAⅠ）在病毒抗原肽呈递、介导细胞免疫、清除病毒中发挥重要作用。我们前期研究发现，HPV16病毒早期蛋白E6和E7发生抗原表位变异，该变异可能改变抗原肽递呈效率及杀伤性T细胞对感染细胞的杀伤。本研究以HPV感染的宫颈低危、高危病变和宫颈癌患者为研究对象，通过测序和Elispot等研究手段，获得①与宫颈癌发生相关的HLA I类基因和HPV变异；②发现HPV抗原肽变异前后免疫学性质的变化；③结合以上研究结果探讨宿主-病毒相互作用对宫颈癌发生发展的影响。研究成果有望①用于基于HLA分布特征的HPV治疗性疫苗抗原肽设计；②深入阐释宿主免疫系统和病毒变异在宫颈癌发生发展的作用。

结项摘要

高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的必要条件，然而并非所有感染高危型HPV的患者最后均发展为宫颈癌，这说明宿主因素在其中也发挥重要作用。因此，宫颈癌的发生发展是病毒-宿主相互作用的结果。在病毒方面，本项目：①对低、高级别癌前病变患者和宫颈癌患者HPV的感染情况进行调查，结果显示：在三组中，HPV检出率分别为85.9%、95.6%和96.6%。其中检出率最高的HPV型别是HPV16型，除HPV16型外，在低级别癌前病变患者中HPV18型检出率最高，而在高级别癌前病变患者和宫颈癌患者中HPV58型检出率最高。②对宫颈癌不同发展阶段的HPV16型进行分子流行病学调查，分析HPV16型基因变异与宫颈癌发生的相关性，结果显示：在E6基因中A131C（R10R）同义突变以及E7基因中的非同义突变C749T（S63F）可能与宫颈癌的发生具有相关性。在宿主HLA方面，本项目：对低、高级别宫颈癌癌前病变患者、宫颈癌患者和健康对照人群中HLA基因的分布情况进行分析，发现与宫颈癌发生风险相关的等位基因有A*33:03、B*15:25、B*39:01、B*44:03、B*55:02、B*58:01、C*04:03、DPB1*03:01、DPB1*05:01、DPB1*13:01。在病毒-宿主相互作用方面，项目研究存在于HPV16 型病毒E6和E7基因中的变异对HPV抗原肽（HLA-A*33:03呈递）免疫学性质的影响，结果显示，HPV16 E6抗原肽FYSKISEYRH69-78和SVYGTTLEQ82-90序列中的氨基酸变异（H78Y和L83V）对HLA-A*3303的呈递有影响；而E7抗原肽NIVTFCCKCDSTL53-66和CVQSTHVDIR68-77序列中的氨基酸变异（S63F和R77C）可能对HLA-A*3303的呈递产生影响。综合以上研究结果，本项目研究发现：在HPV持续感染过程中，宿主HLA抗原呈递通路分子将HPV抗原肽呈递给宿主免疫系统，以清除HPV感染细胞，而HPV可通过序列变异影响HLA分子对HPV抗原肽的呈递，从而有可能逃避宿主免疫系统的清除，形成持续感染，最终发展形成宫颈癌。本项目从病毒和宿主两方面来阐述宫颈癌发生的相关机制，有助于深入阐明宫颈癌发生机制，为制定宫颈癌的治疗性疫苗的研发策略提供必要的基础数据。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Influence of ERAP1 and ERAP2 gene polymorphisms on disease susceptibility in different populations
ERAP1和ERAP2基因多态性对不同人群疾病易感性的影响
  • DOI：
    10.1016/j.humimm.2019.02.011
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    HUMAN IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Yao, Yufeng;Liu, Nannan;Shi, Li
  • 通讯作者：
    Shi, Li
The association of human papillomavirus type 16 E2 variations with cervical cancer in a Han Chinese population
中国汉族人群中人乳头瘤病毒 16 型 E2 变异与宫颈癌的关联。
  • DOI：
    10.1016/j.meegid.2018.07.002
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    INFECTION GENETICS AND EVOLUTION
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Dai, Shuying;Yao, Yueting;Yao, Yufeng
  • 通讯作者：
    Yao, Yufeng
Prevalence of HPV infection among 28,457 Chinese women in Yunnan Province, southwest China.
中国西南部云南省 28,457 名中国女性 HPV 感染患病率。
  • DOI：
    10.1038/srep21039
  • 发表时间：
    2016-02-12
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Li Z;Liu F;Cheng S;Shi L;Yan Z;Yang J;Shi L;Yao Y;Ma Y
  • 通讯作者：
    Ma Y
云南汉族人群CD80基因多态性与宫颈癌发生发展的相关性研究
  • DOI：
    10.13431/j.cnki.immunol.j.20170009
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李传印;严志凌;史荔;杨宏英;洪超;俞建昆;张新文;姚宇峰
  • 通讯作者：
    姚宇峰
人乳头瘤病毒16型E4基因突变与宫颈癌发生发展的相关性研究
  • DOI：
    10.13242/j.cnki.bingduxuebao.003565
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    病毒学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵雨笛;姚月婷;周紫云;戴书颖;严志凌;杨龙雨;李传印;史荔;姚宇峰
  • 通讯作者：
    姚宇峰

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其他文献

HPV16型E6、E7变异与宫颈癌发生发展的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    现代肿瘤医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姚宇峰
  • 通讯作者：
    姚宇峰
基于暗通道先验和核回归的图像去雾研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    计算机应用研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    乔伟伟;谢从华;刘永俊;王晓楠;姚宇峰
  • 通讯作者：
    姚宇峰
CDH13基因多态性与中国人群代谢综合征的相关性
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2018.01.025
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华医学遗传学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李奕平;杨莹;鲁帅尧;李显丽;杨曼;熊煜欣;陶文玉;王晓苓;姚宇峰;肖春杰
  • 通讯作者：
    肖春杰
基诺族、毛南族和佤族人类白细胞抗原C等位基因及Ⅰ类区域内 C-B和 A-C-B 单倍型的分布特征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华医学遗传学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    史磊;褚嘉祐;陶玉芬;史荔;姚宇峰;于亮;林克勤;黄小琴;易文;孙浩
  • 通讯作者：
    孙浩
微内核架构内存管理的形式化设计和验证方法研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    电子学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钱振江;刘永俊;姚宇峰;汤力;黄皓;宋方敏
  • 通讯作者：
    宋方敏

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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