氢氯噻嗪的药物-药物共结晶研究

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基本信息

  • 批准号：
    81402898
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    王建荣
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3410.药物分析
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Pharmaceutical co-crystal is an effective method to improve oral bioavailability of poorly soluble drugs. In this proposal we develop a high-throughput screening method to develop and explore drug-drug co-crystal of hydrochlorothiazide (HCT) with other antihypertensive drugs. Then investigation of stability during process and storage, impacts on drug release/PK/PD/bioavailability will be conducted. The results shall provide a new method for further development of combination drug products.
药物共结晶是一种改善难溶药物口服生物利用度的有效方法。本项目针对氢氯噻嗪的水溶性差的问题，采用系统全面的高通量共结晶筛选方法，对氢氯噻嗪与其他抗高血压药物的共结晶研究、成药性评价、稳定性研究。旨在建立灵敏、可靠的药物-药物共结晶筛选手段，获得理化性质更优、疗效更好的氢氯噻嗪共结晶，并揭示氢氯噻嗪的药物-药物共结晶对于药物的吸收、药代、药动和生物利用度的关系，为具有广泛临床应用基础的联合用药进一步开发提供关键技术支撑。

结项摘要

本项目针对氢氯噻嗪（HCT）的水溶性差的问题，采用系统的高通量共结晶筛选方法，对HCT与其他抗高血压药物的共结晶形成研究、稳定性研究和成药性评价。项目首先完成了药物共结晶筛选平台包括方法学和配体库的建设。通过筛选发现了HCT不同药物-药物共结晶（与替米沙坦、辛可尼丁、甲基多巴、烟酸以及吡嗪酰胺共结晶），进行全面的固态表征和物化性能比较。其中，HCT-替米沙坦共结晶通过X-射线衍射的方法确定了晶体结构，从分子水平揭示了HCT的磺酰胺和替米沙坦的五元芳香氮形成了强的氢键作用。我们对HCT-替米沙坦共结晶进行了大鼠的药代动力学研究，从血药浓度-时间曲线可见共结晶的共结晶样品的最大浓度为替米沙坦单独给药组的5.64倍，药时曲线的下面积为替米沙坦单独给药组的5.0倍。由此可见，共结晶样品对于氢氯噻嗪和替米沙坦的药动学行为均有改善，尤其共结晶样品可以显著提高替米沙坦在体内的暴露量。而且联合两者用药，在治疗高血压疾病方面有广泛应用，共结晶可以达到单一用或者两者简单的物理混合所达不到的临床疗效。. 建立的高通量共结晶筛选平台还研究了硝苯地平、6-巯基嘌呤、吡嗪酰胺、雌二醇、黄芩素、黄酮、白藜芦醇、维生素C、D3、K3等的共结晶，获得了一批稳定性或生物利用度显著提高的可药用共结晶。现已发表本项目资助的学术论文28篇，27篇为SCI收录，1篇为国内核心期刊；申请发明专利19项，其中3项获得授权。

项目成果

期刊论文数量（28）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（19）
Improving Dissolution and Photostability of Vitamin K3 via Cocrystallization with Naphthoic Acids and Sulfamerazine
通过与萘甲酸和磺胺甲基共结晶改善维生素 K3 的溶解度和光稳定性
  • DOI：
    10.1021/acs.cgd.5b01491
  • 发表时间：
    2016-01
  • 期刊：
    Crystal Growth & Design
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Zhu Bingqing;Wang Jian-Rong;Zhang Qi;Mei Xuefeng
  • 通讯作者：
    Mei Xuefeng
Pharmaceutical cocrystals of the anti-tuberculosis drug pyrazinamide with dicarboxylic and tricarboxylic acids
抗结核药物吡嗪酰胺与二羧酸和三羧酸的药物共晶
  • DOI：
    10.1039/c4ce02044h
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    CrystEngComm
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang Jian-Rong;Ye Chanjuan;Zhu Bingqing;Zhou Chun;Mei Xuefeng
  • 通讯作者：
    Mei Xuefeng
Isostructurality in six celecoxib co-crystals introduced by solvent inclusion
通过溶剂包合引入的六种塞来昔布共晶的同构结构
  • DOI：
    10.1039/c4ce01854k
  • 发表时间：
    2014-11
  • 期刊：
    CrystEngComm
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhang, Qi;Jiang, Linglei;Xu, Yun;Mei, Xuefeng
  • 通讯作者：
    Mei, Xuefeng
Two New Polymorphs of Huperzine A Obtained from Different Dehydration Processes of One Monohydrate
通过一水合物的不同脱水过程获得石杉碱 A 的两种新多晶型物
  • DOI：
    10.1021/acs.cgd.6b00493
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Crystal Growth & Design
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Zhang Qi;Mei Xuefeng
  • 通讯作者：
    Mei Xuefeng
Solid-state characterization of 17 beta-estradiol co-crystals presenting improved dissolution and bioavailability
17 β-雌二醇共晶的固态表征，表现出改善的溶出度和生物利用度
  • DOI：
    10.1039/c6ce00433d
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    CrystEngComm
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang Jian-Rong;Wang Xiaojuan;Yang Yong;Chen Xiaoyan;Mei Xuefeng
  • 通讯作者：
    Mei Xuefeng

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其他文献

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    2020
  • 期刊：
    Results in Physics
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    薛苏琴;王建荣;吴乔;张磊;戴蓉;田博年;张伟斌;张富春
  • 通讯作者：
    张富春
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基于Kinect辅助的机器人带噪语音识别
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    2017
  • 期刊：
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  • 作者：
    王建荣;高永春;张句;魏建国;党建武
  • 通讯作者：
    党建武
机器人自身噪声环境下的自动语音识别
  • DOI：
    10.16511/j.cnki.qhdxxb.2017.22.007
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    清华大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王建荣;张句;路文焕;魏建国;党建武
  • 通讯作者：
    党建武

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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