基于多靶点策略的新型四功能抗阿尔茨海默病小分子药物的设计、合成与生物活性研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21702061
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    毛斐
  • 依托单位：
    华东理工大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder which severely threatens the health of the elderly people worldwide. To date, the drugs listed for the treatment of AD are mainly acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. As single-target anti-AD drugs, they only exhibit modest improvements in memory and cognitive function but do not Cure AD. Given its complex etiology, we attempt to develop tetrafunctional anti-AD agents with AChE inhibition, monoamine oxidase B (MAO-B) inhibition, metal chelation and antioxidant activity. In the previous research work, we have found an excellent trifunctional anti-AD candidate drugs with improved memory and cognitive function in scopolamine-induced amnesia mice. Based on the fact above and multi-target design strategy, we further plan to design and synthesize a series of novel tetrafunctional anti-AD agents by connecting the propargylamine pharmacophore of MAO-B inhibitors to the inactive structure region of our trifunctional inhibitors, hoping to discover some novel type anti-AD candidate drugs with more excellent therapeutic effects, less toxicities and good druggability. Implementation of this project will provide excellent candidate drugs with independent intellectual property rights in our country and a new combination therapy idea for the development of anti-AD drugs.
阿尔茨海默病（AD）是一种严重威胁老年人身体健康的重大疾病。已上市的AD治疗药物主要为单靶点的AChE抑制剂，只能改善认知功能症状，不能治愈AD。针对AD复杂发病机制的特点，本项目试图发展AChE抑制/MAO-B抑制/金属离子螯合/抗氧化四功能抗AD活性化合物。在前期研究中，我们已发现一个能够改善痴呆小鼠记忆认知能力三功能抗AD候选药物。在此基础上，本项目采用多靶点药物设计策略的“拼合原理”，将MAO-B抑制剂药效团炔丙胺连接到三功能抑制剂抑制活性不敏感结构区域，通过结构修饰优化，全面提高衍生物活性，减小衍生物毒性，优化衍生物理化性质，以获得活性强、毒性低、具有良好类药性质的四功能抗AD候选药物，为开发具有我国自主知识产权的多靶点抗AD药物提供良好的临床前候选药物。本项目的实施将为多功能抗AD药物的研发提供优良的候选药物和新的组合治疗思路。

结项摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种严重威胁老年人身体健康的重大疾病。已上市的AD治疗药物主要为单靶点的乙酰胆碱酯酶抑制剂，只能改善认知功能症状，不能从根本上治愈AD。多靶点疗法针对疾病发病机制中涉及的多个靶点来设计小分子化合物，对于AD这种多病因疾病，通过多个靶点的同时作用对该疾病治疗可能会达到更为理想的效果。基于此，本项目在已发现的一类新颖的AChE抑制/金属离子螯合双功能抗AD活性化合物的结构和构效关系基础上，应用多靶点药物设计策略的“拼合原理”，在不影响已有双功能活性结构区域，引入潜在的MAO-B抑制活性药效团，共设计合成38个结构新颖的AChE抑制/MAO-B抑制/金属离子螯合/抗氧化四功能抗AD活性化合物。首先测试衍生物的AChE和MAO-B抑制活性，并进行构效关系研究；然后再测试衍生物的抗氧化活性以及过量生物金属离子螯合能力，对优选化合物进行成药性评估，即透过血脑屏障能力和神经细胞毒性等测试；获得优选化合物后再进行细胞水平神经保护作用机制研究，以及对东莨菪碱所致的痴呆小鼠记忆认知能力改善作用研究，并最终获得2个潜在的多功能抗AD候选药物分子，为抗AD药物的研发提供了优良的先导化合物和新的组合治疗思路。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Repurposing of antipsychotics perphenazine for the treatment of endometrial cancer
抗精神病药奋乃静治疗子宫内膜癌的再利用
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2020.127239
  • 发表时间：
    2020-07-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Chen, Yang;Cui, Yunxia;Li, Jian
  • 通讯作者：
    Li, Jian
Novel Tadalafil Derivatives Ameliorates Scopolamine-Induced Cognitive Impairment in Mice via Inhibition of Acetyicholinesterase (AChE) and Phosphodiesterase 5 (PDE5)
新型他达拉非衍生物通过抑制乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和磷酸二酯酶 5 (PDE5) 改善东莨菪碱引起的小鼠认知障碍
  • DOI：
    10.1021/acschemneuro.8b00014
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    ACS Chemical Neuroscience
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Ni Wei;Wang Huan;Li Xiaokang;Zheng Xinyu;Wang Manjiong;Zhang Jian;Gong Qi;Ling Dazheng;Mao Fei;Zhang Haiyan;Li Jian
  • 通讯作者：
    Li Jian
Rational Design of Novel Selective Dual-Target Inhibitors of Acetylcholinesterase and Monoamine Oxidase B as Potential Anti-Alzheimer's Disease Agents
合理设计新型选择性乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶 B 双靶点抑制剂作为潜在抗阿尔茨海默病药物
  • DOI：
    10.1021/acschemneuro.8b00357
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    ACS Chemical Neuroscience
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Xu Yixiang;Zhang Jian;Wang Huan;Mao Fei;Bao Keting;Liu Wenwen;Zhu Jin;Li Xiaokang;Zhang Haiyan;Li Jian
  • 通讯作者：
    Li Jian
Discovery of novel propargylamine-modified 4-aminoalkyl imidazole substituted pyrimidinylthiourea derivatives as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease
发现新型炔丙胺修饰的4-氨基烷基咪唑取代的嘧啶基硫脲衍生物作为治疗阿尔茨海默病的多功能药物
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2017.08.025
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Xu Yi xiang;Wang Huan;Li Xiao kang;Dong Sheng nan;Liu Wen wen;Gong Qi;Wang Tian duan yi;Tang Yun;Zhu Jin;Li Jian;Zhang Hai yan;Mao Fei
  • 通讯作者：
    Mao Fei
Design, synthesis and evaluation of vilazodone-tacrine hybrids as multitarget-directed ligands against depression with cognitive impairment
作为多靶点定向配体的维拉佐酮-他克林杂合体的设计、合成和评估，对抗抑郁症和认知障碍
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2018.04.037
  • 发表时间：
    2018-07-23
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Liu, Wenwen;Wang, Huan;Li, Jian
  • 通讯作者：
    Li, Jian

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其他文献

“血缘”、“地缘”与“业缘”——浅析城镇化进程中家庭农场对城乡发展的协调作用及其优化策略
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    城市发展研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    毛斐;杨忠伟;丁金华
  • 通讯作者：
    丁金华

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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