基于高通量药物基因组学数据的肺癌个性化联合用药方案筛选和评估

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31571363
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王海芸
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    C0608.生物数据资源与分析方法
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Personalized medicine launches the dawn of a new era of cancer treatment, from traditional chemotherapy to combining use of chemotherapy and targeted treatment. Lung cancer is a type of malignant tumor with the highest mortality and morbidity in China, which makes its research on personalized medicine more important and urgent. Epidermal growth factor receptor specific tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have been developed as standard therapeutic agents for non-small cell lung cancer. Presently many researchers are working on identifying the novel biomarkers to develop new targeted treatment and combination therapies to overcome drug resistance and improve outcome. These studies were addressing individual hypotheses based on feedback activation associated with clinical therapies. Here, we will use pharmacogenomic data provided by world-wide cancer projects in a systematic in silico investigation of personalized combination therapies of lung cancer histological subtypes via drug sensitivity profile. Our predictions will be experimentally validated and the mechanism of synergy effects for the best combinations will be further unraveled. Our approaches will prompt the drugs that are received Food and Drug Administration approval or are being tested in clinical trials to be efficiently used in lung cancer. Moreover, this study will provide novel insights on the promise of combination therapies in personalized cancer medicine, showing important theoretical significance and practical value.
癌症的治疗已经进入了从传统的系统化疗到靶向药物与化疗联合应用的精准医疗新时代。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌的精准医疗也成为迫切而重要的研究命题。表皮生长因子受体特异的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是治疗肺癌标准的靶向用药，但治疗过程中的获得性耐药常导致治疗失败。大量研究通过识别EGFR外的其它生物标记发展新的靶向用药或联合用药延缓耐药和改善治疗。这部分研究主要来自临床上的个案反馈，研究效率相对低且具有临床滞后性。本研究从组学数据出发构建肺癌组织病理亚型特异的药物敏感谱，系统挖掘亚型特异的双靶点敏感药物联合、单靶点双敏感药物联合、敏感化疗药物和靶向药物联合、以及耐药机制相关的补救药物联合的治疗策略，并通过与实验生物学家交互合作评估联合用药效果及药物协同作用机理。我们的研究将促进FDA认证药物和临床实验阶段药物在肺癌中的重定向和高效联合利用，推动肺癌向精准医疗模式转化。

结项摘要

癌症的治疗已经进入了从传统的系统化疗到靶向药物与化疗联合应用的精准医疗新时代。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌的精准医疗也成为迫切而重要的研究命题。表皮生长因子受体特异的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是治疗肺癌标准的靶向用药，但治疗过程中的获得性耐药常导致治疗失败。大量研究通过识别EGFR外的其它生物标记发展新的靶向用药或联合用药延缓耐药和改善治疗。这部分研究主要来自临床上的个案反馈，研究效率相对低且具有临床滞后性。本研究从系统的角度出发，运用泛癌数据的药物基因组学数据系统研究癌症不同组织亚型在抗癌治疗上的敏感性，基于该敏感性的差异定义癌症药物亚型和内在的分子差异，发现了肺癌不同组织亚型在治疗上的高度异质性。然后我们进一步关注非小细胞肺癌（NSCLC），设计了Hsp90抑制剂和EGFR联合用药方案并得到了验证。另外在研究过程中我们通过跨癌症（Pan-cancer）药物组学数据的整合分析系统揭示12种KRAS突变型的治疗异质性，并锚定在原发性和转移性肺腺癌中频发的第12位的G12C突变（40%-50%），逐步筛选KRAS(G12C)突变型的耐药驱动基因。我们的分析发现CSNK2A1可作为KRAS(G12C)突变型肺癌的全新治疗靶点，并进一步验证了CSNK2A1在KRAS(G12C)突变型肺癌中介导的的耐药性以及通过调控Wnt/β-catenin信号的机制。我们的研究将促进FDA认证药物和临床实验阶段药物在肺癌中的重定向和高效联合利用，推动肺癌向精准医疗模式转化。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Longevity Effect of Liuwei Dihuang in Both Caenorhabditis Elegans and Aged Mice
六味地黄对秀丽隐杆线虫和老年小鼠的延年益寿作用
  • DOI：
    10.14336/ad.2018.0604
  • 发表时间：
    2019-06-01
  • 期刊：
    AGING AND DISEASE
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Chen, Weidong;Wang, Jinzeng;Fei, Jian
  • 通讯作者：
    Fei, Jian
An Integrative Pharmacogenomic Approach Identifies Two-drug Combination Therapies for Personalized Cancer Medicine.
综合药物基因组学方法确定了个性化癌症医学的两种药物组合疗法
  • DOI：
    10.1038/srep22120
  • 发表时间：
    2016-02-26
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Liu Y;Fei T;Zheng X;Brown M;Zhang P;Liu XS;Wang H
  • 通讯作者：
    Wang H
An integrative pharmacogenomics analysis identifies therapeutic targets in KRAS-mutant lung cancer
综合药物基因组学分析确定 KRAS 突变肺癌的治疗靶点
  • DOI：
    10.1016/j.ebiom.2019.10.012
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    EBIOMEDICINE
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Wang, Haiyun;Lv, Qi;Koehler, Jens
  • 通讯作者：
    Koehler, Jens
KRAS Dimerization Impacts MEK Inhibitor Sensitivity and Oncogenic Activity of Mutant KRAS
KRAS 二聚化影响突变 KRAS 的 MEK 抑制剂敏感性和致癌活性
  • DOI：
    10.1016/j.cell.2017.12.020
  • 发表时间：
    2018-02-08
  • 期刊：
    CELL
  • 影响因子：
    64.5
  • 作者：
    Ambrogio, Chiara;Kohler, Jens;Janne, Pasi A.
  • 通讯作者：
    Janne, Pasi A.
Evaluating the bias of circRNA predictions from total RNA-Seq data.
评估总 RNA-Seq 数据的 circRNA 预测的偏差
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.22972
  • 发表时间：
    2017-12-19
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang J;Liu K;Liu Y;Lv Q;Zhang F;Wang H
  • 通讯作者：
    Wang H

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药效关联的癌症单细胞亚群识别与精准联合医疗研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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