Batten Disease (BD)神经元退化病理机制的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30900802
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    吴丹
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

神经元腊样脂褐质（NCLs）沉积症是一类神经变性病。Batten disease(BD)是青少年型NCL,表现为神经损伤，视觉和行动技能逐步丧失，智力发育迟缓，而且病情发展迅速，常在发病后十年内死亡。目前关于BD的病理机制特别是神经细胞凋亡的机理尚未知晓。在前期工作中我们发现一个与BD致病蛋白Battenim快速相作的凋亡抑制蛋白 BI-1，于是我们提出了一个BD病理假设，BI-1可能作为第三个成分并且作为"桥梁"来介导Battenin/ Battenim与亚基C的作用，从而改变他们的构象，引起BD和其他NCLs。在本项目中，我们拟利用病人与正常人的细胞系分别研究BI-1与Battenim不结合/结合的情况下，神经细胞凋亡的敏感通路，以及CLN3蛋白保护凋亡的功能。探讨三者在神经细胞凋亡中的功能关联，在阐释BD凋亡机制的同时找到抑制凋亡的共同靶点，为该病治疗奠定理论基础。

结项摘要

BD是一种青少年常见的神经退行性疾病，该病的致病基因CLN3编码跨膜蛋白具有抗凋亡的功能。其常见突变体与BI-1（抗凋亡因子）快速结合。导致神经细胞凋亡，同时引发蛋白折叠运输障碍，致使形成的脂褐质复合物沉积。由于BI-1对内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS）介导凋亡通路敏感。而神经退行性疾病存在ERS的内环境。我们想知道BI-1，正常和异常CLN3蛋白在神经细胞凋亡中的功能关联，CLN3的截断突变是否在ERS下进一步促进凋亡的发生发展。以阐释BD神经凋亡机制找到抑制凋亡的靶点，为ERS参与的相关疾病的致病机理和治疗策略提供理论依据。我们的研究结果证明，CLN3作为抗凋亡蛋白参与了ERS。在ERS下，BI-1基因和CLN3全长基因对细胞凋亡均具有抑制作用，同时对细胞增殖具有促进作用，而1.02kb的缺失突变的CLN3突变对细胞凋亡却具有促进作用。CLN3正常蛋白高表达能够增加应激早期蛋白Grp78的表达，减低后期蛋白Chop的表达，以助于细胞增殖、抑制凋亡。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
抑制人BI-1基因表达shRNA重组慢病毒表达载体的构建(英文)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国组织工程研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴丹;王师尧;王佩蓉;金巍娜
  • 通讯作者：
    金巍娜
稳定过表达CLN3的SY5Y细胞增殖功能加强
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    国际遗传学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘静;杨萱;迟洪滨;吴丹;吴白燕
  • 通讯作者：
    吴白燕
Low levels of Bax inhibitor-1 gene expression increase tunicamycin-induced apoptosis in human neuroblastoma SY5Y cells.
低水平的 Bax 抑制剂-1 基因表达增加衣霉素诱导的人神经母细胞瘤 SY5Y 细胞凋亡
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1673-5374.2012.17.008
  • 发表时间：
    2012-06-15
  • 期刊：
    Neural regeneration research
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Wu D;Wang P;Wang S
  • 通讯作者：
    Wang S

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  • 通讯作者：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵茜;朱子聪;傅乔瑀;施雁庭;吴丹;陈利红;郑捷;曹华
  • 通讯作者：
    曹华

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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