SWELL1依赖其LRRD结构域抑制STAT3心肌保护信号在MI/R损伤中的作用及机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800306
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    陈希瑶
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0205.冠状动脉性心脏病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Myocardial ischemia/reperfusion (MI/R) injury causes cardiomyocyte apoptosis. Volume sensitive outwardly rectifying chloride (VSOR Cl-) channel plays an important role in cardiomyocyte apoptosis, however the underlying mechanisms remain largely unknown. SWELL1 is recently identified as an essential protein component of VSOR Cl- channel. We found that SWELL1 knockdown ameliorated hypoxia/reoxygenation-induced cardiomyocyte apoptosis. Furthermore, SWELL1 inhibited STAT3 signaling in dependent of its c-terminal leucine rich repeat domain (LRRD). These preliminary data lead to a strong speculation that SWELL1 plays a detrimental role in MI/R injury probably via inhibiting STAT3 cardioprotection. Therefore, utilizing cardiac specific SWELL1 knockout mice, we aim to investigate the role of SWELL1 in MI/R injury. Moreover, we also aim to clarify whether SWELL1 inhibits STAT3 signaling via the SWELL1-LRRD/Grb2/Caveolin1 complex. This project will provide novel mechanisms and therapeutic targets for clinical MI/R prevention and treatment.
MI/R损伤可导致心肌细胞凋亡。容积敏感性外向整流型氯离子通道(VSOR Cl-通道)与心肌细胞凋亡密切相关，然而VSOR Cl-通道的蛋白构成以及其在MI/R损伤中的作用机制始终未能明确。SWELL1是近年确认的VSOR Cl-通道构成蛋白。我们前期发现：SWELL1敲低可减轻心肌细胞缺氧/复氧损伤且SWELL1抑制心肌细胞STAT3信号。该预实验结果为研究VSOR Cl-通道在MI/R损伤中的作用和机制提供了依据。因此，本项目拟利用已构建的心肌细胞特异性SWELL1敲除小鼠，结合离体细胞与整体动物实验，明确SWELL1在MI/R损伤中的作用，并探究其依赖LRRD结构域形成SWELL1/Grb2/Caveolin1蛋白复合体抑制STAT3信号的精准分子机制。本项目的实施可望从离子通道功能蛋白的角度揭示MI/R损伤导致心肌细胞凋亡的新机制，为临床防治MI/R损伤提供新的理论依据与干预靶点。

结项摘要

急、慢性心肌缺血损伤是致命的临床疾病，但其内在分子机制仍未完全阐明。SWELL1蛋白（由Lrrc8A基因编码，亦称LRRC8A蛋白）是容积敏感性阴离子通道构成蛋白，在细胞生存、增殖和分化过程发挥重要作用，但其是否在急、慢性心肌缺血损伤中发挥调解作用并可能作为治疗靶点尚不清楚。本项目围绕SWELL1蛋白在急、慢性心肌缺血损伤中的作用及机制开展工作，发现：1）SWELL1蛋白敲低可有效减轻心肌细胞急性缺血/再灌注损伤，其机制可能与JAK2/STAT3信号有关。2）SWELL1主要表达在心脏成纤维细胞，其表达在心肌梗死后表达增加。3）利用SWELL1flox/flox小鼠与Periostin-Cre小鼠杂交构建成纤维细胞特异性SWELL1敲除（cKO）小鼠，cKO小鼠心肌梗死后心功能障碍、心力衰竭、病理性心脏重构和间质纤维化均减轻。4）敲低SWELL1蛋白减轻了TGF-β1诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞活化，而过表达SWELL1蛋白加重这一过程。5）RNA-Seq及细胞实验表明，SWELL1蛋白通过JAK2-STAT3促进成纤维细胞向肌成纤维细胞活化。6）SWELL1蛋白激活JAK2-STAT3信号与其C端LRRD结构域有关。本项目首次揭示了SWELL1蛋白（LRRC8A蛋白）在急、慢性心肌缺血损伤中的作用及下游分子机制，为靶向SWELL1蛋白防治心肌缺血损伤提供了理论基础和实验证据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Fas-Activated Serine/Threonine Kinase Governs Cardiac Mitochondrial Complex I Functional Integrity in Ischemia/Reperfusion Heart.
Fas 激活的丝氨酸/苏氨酸激酶控制缺血/再灌注心脏中心肌线粒体复合物 I 的功能完整性
  • DOI：
    10.3389/fcell.2020.630421
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Chen X;Hu G;Wang Y;Li C;Zhang F
  • 通讯作者：
    Zhang F
Genetic Ablation of Fas-Activated Serine/Threonine Kinase Ameliorates Alcoholic Liver Disease Through Modulating HuR-SIRT1 mRNA Complex Stability.
Fas 激活的丝氨酸/苏氨酸激酶的基因消除通过调节 HuR-SIRT1 mRNA 复合物的稳定性来改善酒精性肝病。
  • DOI：
    10.1016/j.freeradbiomed.2021.02.002
  • 发表时间：
    2021-02
  • 期刊：
    Free Radical Biology & Medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Fuyang Zhang;Kai Wang;Guangyu Hu;Feng Fu;Rong Fan;Jun Li;Lu Yang;Yali Liu;Na Feng;Xiaoming Gu;Ming Jia;Xiyao Chen;Jianming Pei
  • 通讯作者：
    Jianming Pei
Accelerated FASTK mRNA degradation induced by oxidative stress is responsible for the destroyed myocardial mitochondrial gene expression and respiratory function in alcoholic cardiomyopathy.
氧化应激诱导的 FASTK mRNA 加速降解是酒精性心肌病心肌线粒体基因表达和呼吸功能破坏的原因
  • DOI：
    10.1016/j.redox.2020.101778
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    Redox biology
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Zhang F;Wang K;Zhang S;Li J;Fan R;Chen X;Pei J
  • 通讯作者：
    Pei J
过表达Fas激活的丝氨酸/苏氨酸激酶减轻缺氧/复氧损伤导致的心肌细胞线粒体呼吸功能障碍
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021-04
  • 期刊：
    心脏杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡洸瑜;杨容金;孙芳芳;宋丹;郭兰燕;张玲;郭雄;张富洋;陈希瑶
  • 通讯作者：
    陈希瑶
Genetic ablation of Fas-activated serine/threonine kinase ameliorates obesity-related hepatic glucose and lipid metabolic disorders via sirtuin-1 signaling
Fas 激活的丝氨酸/苏氨酸激酶的基因消除通过 Sirtuin-1 信号传导改善肥胖相关的肝脏葡萄糖和脂质代谢紊乱
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2020.06.049
  • 发表时间：
    2020-09-03
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhang, Fuyang;Pei, Jianming;Chen, Xiyao
  • 通讯作者：
    Chen, Xiyao

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

丙泊酚镇静对颅脑损伤患者脑氧供需平衡的影响
  • DOI：
    10.13241/j.cnki.pmb.2018.16.016
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马磊;陈希瑶;赵静;贾济;吴明春;朱萧玲
  • 通讯作者：
    朱萧玲
Notch信号途径对缺氧/复氧乳鼠心肌细胞的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    心脏杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈希瑶;万卓;赵桐;郭海涛;樊荣;贾敏;裴建明
  • 通讯作者：
    裴建明
川芎嗪对PC12细胞氧糖剥夺后细胞内抗超氧阴离子能力和过氧化氢的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱萧玲;陈希瑶;马磊;冯大鹏;熊利泽
  • 通讯作者：
    熊利泽

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

陈希瑶的其他基金

心肌细胞线粒体甲基丙二酸降解障碍和异常蓄积导致射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的作用及机制研究
  • 批准号：
    82270389
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    52.00 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码