AMPA受体靶向PET示踪剂开发及其在癫痫模型大鼠的显像研究

AMPA receptors are effective drug targets for epilepsy treatment. It is of great value for the development of novel AMPA-targeted drugs by using positron emission tomography imaging technology to quantitatively analyze AMPA receptors in the brain of epilepsy patients. The applicant has screened ligands with high affinity and selectivity for AMPA receptors, and synthesized the F-18 labeled probes, which showed higher uptake in mouse PET imaging. This project is to screen out the target molecule with both affinity and selectivity and develop F-18 labeled AMPA receptor-targeted tracer by the method of borate and iodide ylide precursor labeling. The aim of the project is to develop a novel AMPA-targeted PET tracer with high brain uptake, selectivity and stability. It would provide new strategy for the research of AMPA receptor targeted drugs.

AMPA受体是癫痫药物治疗有效的潜在药物靶点，利用PET分子影像技术定量分析癫痫的脑AMPA受体的分布和含量，对新型AMPA靶向药物的开发具有重要价值。申请人前期研究已筛选出对AMPA受体具有高亲和性和选择性的配体，并合成了对应的F-18标记探针，在小鼠PET脑显像中展现出较高的进脑量。本项目拟通过构效关系分析并设计合成该配体分子骨架的一系列化合物，筛选活性最佳的待标记目标分子；通过硼酸酯前体标记以及螺环高价碘叶立德前体标记的方法，合成对应的F-18正电子示踪剂；采用PET显像分析示踪剂在啮齿类正常及癫痫模型动物体内的分布和含量。旨在发展一种进脑量高、选择性强、体内稳定性优异、合成及使用便捷的新型18F标记的AMPA受体靶向型PET示踪剂，为研究新型AMPA靶向药物提供新的策略。

放射性配体的PET显像在神经系统的成像具有广阔的应用前景。在神经系统中AMPA受体在癫痫、认知障碍等疾病中扮演重要的角色。为了探究AMPA受体在体内的表达和分布，并为药物开发中的靶点占有率研究提供分子成像工具，我们开发了氟18标记的PET放射性配体来实现靶点的可视化和量化。通过构效关系和MPO分析，我们成功设计并合成了具有良好收率和高放射化学纯度的放射性配体[18F]5和[18F]13，并在啮齿类动物以及非人灵长类动物中进行了全面的体内外的特异性结合能力、动力学分析以及PET显像评价。经评估，放射性配体[18F]5在体内外对AMPA受体展现了良好的特异性结合能力，并且仍具有较大的修饰潜力以改善其代谢性质。放射性配体[18F]13在啮齿动物和非人灵长类动物大脑中表现出较高的脑摄取率，分布均匀，动力学速度快的特点，但未能表现出明显的特异性结合，这为靶向AMPA受体的药物结构修饰指明了方向。该项目中从候选化合物的筛选，药理活性的评价，以及探针的设计合成为设计基于AMPA受体的新型氟化PET探针提供了一个起点。探针的药理学分析、代谢分布实验以及体内外PET评价方法，为探针的临床转化提供有效的策略。

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