胰高血糖素样肽-1通过BACE1通路影响5xFAD鼠

Glucagon-like peptide (GLP-1) secreted by L cells from intestine has an effect on promoting secretion of insulin. Recent studies have shown that GLP-1 reverse neurodegeneration and improve cognitive ability besides the effect of reducing plasma glucose, but it is still unclear about the mechanism. We have found that GLP-1 analogue liraglutide can improve the cognitive ability of Alzheimer disease (AD) mice induced by beta amyloid protein (Aβ) and modulate the activity of neuro factor-κb (NF-κB) in our previous study. NF-κB is an important intracellular signal that regulates the activity of beta-site amyloid precursor protein cleavage enzyme-1 (BACE1) and the neurotoxicity mediated by BACE1 has been widely approved. However, it is not be clarified that whether GLP-1 could improve the cognitive ability by affecting the NF-κB / BACE1 signal pathway. We will use the 5xFAD transgenic AD mouse model in this project and to observe the effect of liraglutide on neurodegeneration and cognitive ability in 5xFAD mice. Moreover, the hippocampal neuronal derived form above-mentioned transgenic mouse will be cultured and used to explore the molecular mechanism of BACE1 acvivity affecting by liraglutide. This study will help provide a new target for AD prevention.

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是由肠道L细胞分泌的一种激素，具有促进胰岛素合成和分泌的作用，晚近研究发现，GLP-1除降糖作用外，能够改善神经退行性病变及认知功能，其具体机制不明。我们前期研究发现GLP-1类似物Liraglutide可以改善β淀粉样蛋白（Aβ）诱导的拟阿尔海默病（AD）小鼠的认知功能，并且可以调节核转录因子（NF-κB）的活性。NF-κB是调节β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）活性的关键细胞内信号，由BACE1介导中枢神经损害已被广泛认可。但是GLP-1是否能影响NF-κB /BACE1通路进而改善认知功能还未被阐明。本项目应用5xFAD转基因AD小鼠模型，观察Liraglutide对神经退行性病变和认知功能的影响，并结合上述转基因小鼠来源的海马神经元培养模型，深入探讨Liraglutide影响BACE1功能的可能分子机制。本研究将有助于为AD防治提供新靶标。

本项目应用5xFAD转基因AD小鼠模型，观察GLP-1类似物Liraglutide对神经退行性病变和认知功能的影响，并结合AD样细胞模型，探讨其对神经细胞保护作用可能分子机制。. 首先我们探讨了 GLP-1类似物对12月龄及4月龄5×FAD鼠认知功能的影响及可能的机制，研究发现：GLP-1类似物可以改善12月龄及4月龄5×FAD小鼠的空间认知功能，改善突触和线粒体的结构；可以减轻12月龄Aβ、APP、 BACE1、NF-κB的表达；可以改善4月龄5×FAD小鼠脑内与能量代谢相关蛋白质及通路，并增加脑内ATP的生成，下调氧化磷酸化相关酶的活性，同时减轻氧化应激水平，激活PI3K/AKT通路。. 因疫情影响5xFAD鼠繁殖以及上述研究中发现GLP-1对AD小鼠能量代谢的影响，所以我们利用Aβ1-42干预SD乳鼠原代星形胶质细胞，构建星形胶质细胞的AD模型，进一步探索GLP-1对AD中星形胶质细胞的葡萄糖代谢的影响及可能机制；通过星形胶质细胞与神经元的共培养，探讨GLP-1对星形胶质细胞的神经元支持功能的影响。研究发现：GLP-1提升AD样星形胶质细胞的活性，增强其糖酵解的能力，下调氧化磷酸化水平，同时改善氧化应激，提升星形胶质细胞的糖酵解水平，并增强其对神经元的支持作用。. 最后，我们探讨了GLP-1类似物对SH-SY5Y神经细胞氧化应激、代谢物的影响及其机制，我们检测了细胞凋亡、氧化应激和代谢酶水平并与基于 1H NMR 的代谢组学分析相结合，以探索其保护作用。该研究中，我们发现GLP-1类似物可以提高细胞活力，减少细胞凋亡和氧化应激，并部分逆转代谢酶改变，改善三羧酸循环并促进神经细胞糖异生。. 该研究从多个方面探讨了GLP-1对神经细胞的保护作用，并阐明其中可能的机制，为认知功能障碍性疾病的治疗提供了新思路，为GLP-1及其类似物应用了AD患者的临床治疗提供了丰富的实验依据。

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